美國明尼蘇達(dá)大學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組提出一種機(jī)制。該機(jī)制控制胚胎干細(xì)胞是繼續(xù)增殖并保持干細(xì)胞狀態(tài)還是分化為諸如腦細(xì)胞,、肝細(xì)胞或皮膚細(xì)胞之類的成體細(xì)胞,。
這項(xiàng)研究影響兩個(gè)領(lǐng)域,。在癌癥治療方面,，人們應(yīng)當(dāng)抑制細(xì)胞增殖,。但如果培養(yǎng)成體干細(xì)胞是為了移植到受傷或患病的人們身上,，人們應(yīng)當(dāng)維持細(xì)胞增殖直到產(chǎn)生足夠的細(xì)胞數(shù)量以便制造有用的器官或組織,。
這一研究也讓研究人員掌握如何可能控制這兩個(gè)相互競爭的過程,。該研究是在位于明尼蘇達(dá)州奧斯汀市的明尼蘇達(dá)大學(xué)霍梅爾研究所(Hormel Institute)完成的，研究對象為小鼠干細(xì)胞,。2012年2月5日,，霍梅爾研究所常務(wù)主任Zigang Dong和副主任Ann M. Bode領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》期刊上在線發(fā)表了他們的研究成果。
Dong說,，“這是一項(xiàng)突破性研究,，為開發(fā)再生性藥物提供分子基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究將有助于開發(fā)下一代藥物以便在諸如癌癥,、衰老,、心臟病和糖尿病或者創(chuàng)傷性損傷導(dǎo)致的癱瘓之類的因素導(dǎo)致?lián)p傷發(fā)生后修復(fù)和再生身體受損部位。”
這種機(jī)制的核心在于一種稱作Klf4的蛋白,。Klf4是在胚胎干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的,，它的作用包括維持這些胚胎干細(xì)胞分裂和增殖同時(shí)阻止它們分化。這就是說Klf4維持這些干細(xì)胞的性質(zhì),，這種過程被稱作自我更新,。研究人員發(fā)現(xiàn)兩種導(dǎo)致Klf4失活的酶ERK1和ERK2，而Klf4失活就允許這些干細(xì)胞分化為成體細(xì)胞,。
這兩種酶是信號“水桶傳遞隊(duì)(bucket brigade)”的一部分,。當(dāng)化學(xué)信使從胚胎干細(xì)胞外面到達(dá)時(shí)，這種信號隊(duì)列便開始產(chǎn)生,?；瘜W(xué)信息被傳送到細(xì)胞內(nèi)部，與其他因素一起導(dǎo)致這兩種酶迅速發(fā)揮作用,。
研究人員也發(fā)現(xiàn)這兩種酶如何控制Klf4,。它們附著一個(gè)磷酸基團(tuán)到Klf4上。這種“標(biāo)簽”給它打上摧毀的標(biāo)記,，這樣它將被循環(huán)利用蛋白的細(xì)胞裝置(cellular machinery)降解,。
再者，他們發(fā)現(xiàn)抑制這兩種酶的活性就允許這些干細(xì)胞維持自我更新并阻止分化,。歸納在一起,，他們的發(fā)現(xiàn)描繪出一種情景：ERK1和ERK2在決定胚胎干細(xì)胞命運(yùn)方面發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，而且它們潛在性地在癌細(xì)胞上也發(fā)揮著重要作用,，因?yàn)榘┘?xì)胞快速生長類似于胚胎干細(xì)胞的行為,。
Klf4是用來將成體皮膚細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)的幾種因子之一。此外，很多研究已證實(shí)Klf4激活或抑制基因發(fā)揮功能,，而且在某些情形下它能夠作為一種癌基因(促進(jìn)癌癥產(chǎn)生)或者腫瘤抑制基因,。鑒于這些發(fā)現(xiàn)和他們自己在這項(xiàng)研究中的發(fā)現(xiàn)，霍梅爾研究所研究人員認(rèn)為癌細(xì)胞的自我更新程序可能類似于胚胎干細(xì)胞,。
Bode說,，“盡管Klf4在癌癥上所起的功能充滿爭議，但是幾項(xiàng)研究報(bào)道提示著Klf4參與人類癌癥發(fā)生,。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1038/nsmb.2217
PMC:
PMID:
ERK1 and ERK2 regulate embryonic stem cell self-renewal through phosphorylation of Klf4
Myoung Ok Kim, Sung-Hyun Kim, Yong-Yeon Cho, Janos Nadas, Chul-Ho Jeong, Ke Yao, Dong Joon Kim, Dong-Hoon Yu, Young-Sam Keum, Kun-Yeong Lee, Zunnan Huang, Ann M Bode & Zigang Dong
Understanding and controlling the mechanism by which stem cells balance self-renewal versus differentiation is of great importance for stem cell therapeutics. Klf4 promotes the self-renewal of embryonic stem cells, but the precise mechanism regulating this role of Klf4 is unclear. We found that ERK1 or ERK2 binds the activation domain of Klf4 and directly phosphorylates Klf4 at Ser123. This phosphorylation suppresses Klf4 activity, inducing embryonic stem cell differentiation. Conversely, inhibition of Klf4 phosphorylation enhances Klf4 activity and suppresses embryonic stem cell differentiation. Notably, phosphorylation of Klf4 by ERKs causes recruitment and binding of the F-box proteins βTrCP1 or βTrCP2 (components of an ubiquitin E3 ligase) to the Klf4 N-terminal domain, which results in Klf4 ubiquitination and degradation. Overall, our data provide a molecular basis for the role of ERK1 and ERK2 in regulating Klf4-mediated mouse embryonic stem cell self-renewal.
