科學(xué)家通過(guò)放大一種必需的蛋白質(zhì)Oct4產(chǎn)生的效應(yīng)而發(fā)現(xiàn)一種更加有效地產(chǎn)生和維持干細(xì)胞的方法。
來(lái)自丹麥,、蘇格蘭和美國(guó)的研究人員創(chuàng)建出一種蛋白Oct4的人工合成版本,，當(dāng)用它們操縱諸如皮膚細(xì)胞之類(lèi)的成體細(xì)胞(adult cell)時(shí),，這些細(xì)胞隨后能夠逆轉(zhuǎn)為一種更早的類(lèi)似胚胎的狀態(tài)。這些發(fā)生逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞有潛力變成體內(nèi)任何細(xì)胞,。這些研究結(jié)果發(fā)表在Cell Reports期刊上,。
就像將成體細(xì)胞能夠逆轉(zhuǎn)到這種狀態(tài)---已知為誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)---一樣，這種蛋白在維持純的胚胎干細(xì)胞中也發(fā)揮著關(guān)鍵性作用,。如果這種蛋白Oct4不存在時(shí),，胚胎干細(xì)胞將開(kāi)始分化為特定細(xì)胞。
為了重編程成體細(xì)胞為有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞,，科學(xué)家需要將病毒加入到細(xì)胞培養(yǎng)物中觸發(fā)大量Oct4產(chǎn)生,。
Oct4也在調(diào)節(jié)干細(xì)胞基因中發(fā)揮著主要作用。然而,，盡管需要大量Oct4,，但是它過(guò)量產(chǎn)生能夠破壞干細(xì)胞性質(zhì)。
科學(xué)家能夠通過(guò)產(chǎn)生一種人工合成的Oct4蛋白版本來(lái)放大這種蛋白以自然形式存在時(shí)所發(fā)揮的效應(yīng),，從而解決了這種問(wèn)題,。
人工合成的Oct4蛋白版本在開(kāi)啟指導(dǎo)細(xì)胞如何成為干細(xì)胞的基因中更加有效率，因而細(xì)胞不需要太多的Oct4來(lái)進(jìn)行重編程成體細(xì)胞或者維持干細(xì)胞狀態(tài),，因而消除Oct4太多導(dǎo)致的問(wèn)題,。
事實(shí)上，人工合成Oct4在干細(xì)胞通常不能生長(zhǎng)的條件下能夠支持它們生長(zhǎng),。這些發(fā)現(xiàn)也能夠有助于科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生干細(xì)胞的新方法,。
這項(xiàng)研究顯示Oct4主要負(fù)責(zé)開(kāi)啟指導(dǎo)細(xì)胞如何成為干細(xì)胞的基因，而不是開(kāi)閉促進(jìn)干細(xì)胞分化的基因。
該論文通訊作者Joshua Brickman教授說(shuō),，“我們的發(fā)現(xiàn)是找到更加有效地產(chǎn)生和維持干細(xì)胞的方法的一個(gè)重要的步驟,。”
他說(shuō)，“胚胎干細(xì)胞的特征在于它們能夠讓自己永久生存,，同時(shí)能夠分化為體內(nèi)所有細(xì)胞類(lèi)型,。但是為了能夠在醫(yī)學(xué)上使用它們，我們需要能夠?qū)⑺鼈兙S持在純狀態(tài),，直到它們需要發(fā)生分化,。當(dāng)我們想要將干細(xì)胞變成一種特定細(xì)胞時(shí)，如產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞或者大腦中的神經(jīng)細(xì)胞,，我們需要這種過(guò)程準(zhǔn)確地和有效地發(fā)生,。如果我們不能理解如何維持干細(xì)胞，那么這是不可能實(shí)現(xiàn)的,。除了更加有效地維持胚胎干細(xì)胞在純狀態(tài),，人工合成Oct4也更加有效地重編程成體細(xì)胞為所謂的誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞，其中誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞擁有很多與胚胎干細(xì)胞相同的特征,，但是能夠從病人中獲得從而有助于研究退化性疾病以及最終治療它們,。”
Oct4是一種轉(zhuǎn)錄因子，即一種結(jié)合到特異性DNA序列的蛋白,，因而能夠控制遺傳信息從DNA流向mRNA,。這種人工合成Oct4是通過(guò)使用重組DNA技術(shù)構(gòu)建的，利用該技術(shù)修飾一種基因產(chǎn)生新的和更加有活性的蛋白,。這種修飾的基因要么導(dǎo)入到干細(xì)胞中,，要么用來(lái)重編程成體皮膚細(xì)胞。
如果科學(xué)家能夠利用這種人工合成Oct4重編程成體細(xì)胞為干細(xì)胞,，那么它將改善直接從病人中產(chǎn)生干細(xì)胞的能力,。這些干細(xì)胞接著能夠潛在性地用于個(gè)人化研究和開(kāi)發(fā)治療諸如I型糖尿病和神經(jīng)退化性疾病之類(lèi)的疾病的個(gè)人化療法,。
這項(xiàng)研究使用小鼠胚胎干細(xì)胞,、青蛙早期胚胎祖細(xì)胞與來(lái)自小鼠和人的誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞作為研究對(duì)象。它得到德國(guó)諾和諾德基金會(huì)(Novo Nordisk Foundation),、英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(Medical Reseach Council)和英國(guó)生物技術(shù)與生物科學(xué)研究委員會(huì)(Biotechnology and Biological Sciences Research Council)的資金資助,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.celrep.2011.12.002
PMC:
PMID:
Transcriptional Activation by Oct4 Is Sufficient for the Maintenance and Induction of Pluripotency
Fella Hammachi, Gillian M. Morrison, Alexei A. Sharov, Alessandra Livigni, Santosh Narayan, Eirini P. Papapetrou, James O'Malley, Keisuke Kaji, Minoru S.H. Ko, Mark Ptashne, Joshua M. Brickman
Oct4 is an essential regulator of pluripotency in vivo and in vitro in embryonic stem cells, as well as a key mediator of the reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells. It is not known whether activation and/or repression of specific genes by Oct4 is relevant to these functions. Here, we show that fusion proteins containing the coding sequence of Oct4 or Xlpou91 (the Xenopus homolog of Oct4) fused to activating regions, but not those fused to repressing regions, behave as Oct4, suppressing differentiation and promoting maintenance of undifferentiated phenotypes in vivo and in vitro. An Oct4 activation domain fusion supported embryonic stem cell self-renewal in vitro at lower concentrations than that required for Oct4 while alleviating the ordinary requirement for the cytokine LIF. At still lower levels of the fusion, LIF dependence was restored. We conclude that the necessary and sufficient function of Oct4 in promoting pluripotency is to activate specific target genes.
