人紅細(xì)胞，圖片來(lái)自維基共享資源,。
在我們所有細(xì)胞內(nèi),，兩米長(zhǎng)的DNA在一個(gè)直徑小于10微米的結(jié)構(gòu)中高度有序地排列著,。組蛋白作為一種小型的構(gòu)建磚頭(building brick，譯者注：也常譯作構(gòu)建單元)在這個(gè)結(jié)構(gòu)中組裝我們的DNA,。保持這一結(jié)構(gòu)完好無(wú)缺是維持我們的基因正常功能所必需的,。來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué)生物技術(shù)研究與創(chuàng)新中心(Biotech Research and Innovation Centre, BRIC)的Anja Groth副教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組剛好闡釋了蛋白Codanin-1的功能，從而有助于人們理解紅細(xì)胞發(fā)育受到破壞時(shí),，一種罕見(jiàn)的疾病,，即先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血癥I型(congenital dyserythropoietic anemia type I，CDAI),，是如何產(chǎn)生的,。這些新的研究結(jié)果也有有助于人們了解我們的DNA結(jié)構(gòu)是如何維持的，我們的基因是如何調(diào)控的,。
“因?yàn)槿藗冊(cè)缇椭谰幋aCodanin-1的基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致CDAI疾病產(chǎn)生,，我們對(duì)此也感興趣，但是Codanin-1蛋白所發(fā)揮的功能人們完全不知,。我們的這項(xiàng)新研究證實(shí)當(dāng)我們的細(xì)胞正在分裂時(shí),，Codanin-1不利于新合成的組蛋白運(yùn)輸和DNA有序排布。因?yàn)樵贑DAI疾病中,，該蛋白的這種功能部分上存在缺陷,，所以我們能夠利用這種疾病作為一種模型來(lái)更好地理解正常的細(xì)胞分裂和發(fā)育所必需的一些基本過(guò)程”,，Anja Groth說(shuō),。
Codanin-1監(jiān)護(hù)功能丟失導(dǎo)致缺陷性血細(xì)胞產(chǎn)生
當(dāng)我們的細(xì)胞分裂時(shí)，我們的DNA發(fā)生復(fù)制,，并且每個(gè)相同的DNA拷貝傳遞給兩個(gè)子細(xì)胞中的每一個(gè),。有序排布的DNA結(jié)構(gòu)也需要進(jìn)行復(fù)制，這就要求細(xì)胞穩(wěn)定地供應(yīng)新的組蛋白,。組蛋白通過(guò)一種分子運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞核,。它們?cè)诩?xì)胞核內(nèi)作為小型構(gòu)建磚頭使得DNA按照一種有序的結(jié)構(gòu)進(jìn)行纏繞，并且組蛋白上攜帶的信息對(duì)這種纏繞進(jìn)行指導(dǎo),。Codanin-1發(fā)生突變使得這種蛋白不能調(diào)控它們運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核,，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞發(fā)育存在缺陷。
“Codanin-1似乎發(fā)揮著一種類似‘門衛(wèi)’的作用,，我們認(rèn)為它能夠檢測(cè)傳送到細(xì)胞的內(nèi)部信號(hào)和外部信號(hào),。接著，這種蛋白基于新的組蛋白上攜帶的信息來(lái)調(diào)節(jié)它們運(yùn)輸?shù)轿覀兊募?xì)胞,。在患有CDAI疾病的病人體內(nèi),，這種運(yùn)輸機(jī)制存在缺陷”，論文共同作者Zuzana Jasencakova說(shuō),。
基礎(chǔ)生物學(xué)研究和疾病研究齊頭并進(jìn)
Anja Groth領(lǐng)導(dǎo)的研究小組廣泛地研究了控制我們DNA結(jié)構(gòu)和我們的基因活性的基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制,。相應(yīng)地，他們通常都研究一般性的生物模式系統(tǒng)，但是就這項(xiàng)研究而言,，他們利用CADI疾病的特征解決了一些基礎(chǔ)的生物學(xué)問(wèn)題,。
“大多數(shù)情況下，人們都是利用基礎(chǔ)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)來(lái)理解發(fā)育疾病,。但是,，我們?cè)谶@里通過(guò)理解CDAI疾病中存在缺陷的蛋白Codanin-1所起的作用來(lái)闡釋一些基礎(chǔ)的生物學(xué)機(jī)制。Codanin-1在我們所有細(xì)胞中發(fā)揮著不好的作用,，但是缺陷性的Codanin-1蛋白主要影響紅細(xì)胞,。這些事實(shí)是比較有趣的。我們希望利用這些研究結(jié)果進(jìn)一步加深理解我們的細(xì)胞如何維持一個(gè)正確的DNA結(jié)構(gòu)以及它們是如何調(diào)控基因的”,， Anja Groth說(shuō),。(生物谷：towersimper編譯)
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doi:10.1038/emboj.2012.55
PMC:
PMID:
Codanin-1, mutated in the anaemic disease CDAI, regulates Asf1 function in S-phase histone supply
Katrine Ask, Zuzana Jasencakova, Patrice Menard, Yunpeng Feng, Geneviève Almouzni and Anja Groth
Efficient supply of new histones during DNA replication is critical to restore chromatin organization and maintain genome function. The histone chaperone anti-silencing function 1 (Asf1) serves a key function in providing H3.1-H4 to CAF-1 for replication-coupled nucleosome assembly. We identify Codanin-1 as a novel interaction partner of Asf1 regulating S-phase histone supply. Mutations in Codanin-1 can cause congenital dyserythropoietic anaemia type I (CDAI), characterized by chromatin abnormalities in bone marrow erythroblasts. Codanin-1 is part of a cytosolic Asf1–H3.1-H4–Importin-4 complex and binds directly to Asf1 via a conserved B-domain, implying a mutually exclusive interaction with the chaperones CAF-1 and HIRA. Codanin-1 depletion accelerates the rate of DNA replication and increases the level of chromatin-bound Asf1, suggesting that Codanin-1 guards a limiting step in chromatin replication. Consistently, ectopic Codanin-1 expression arrests S-phase progression by sequestering Asf1 in the cytoplasm, blocking histone delivery. We propose that Codanin-1 acts as a negative regulator of Asf1 function in chromatin assembly. This function is compromised by two CDAI mutations that impair complex formation with Asf1, providing insight into the molecular basis for CDAI disease.
