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來自美國范德比爾特-英格拉姆癌癥中心(Vanderbilt-Ingram Cancer Center)的研究人員鑒定出一類新的腸道干細(xì)胞群體,，這可能有助于人們找到結(jié)腸直腸癌(colorectal cancer)起源的線索,。相關(guān)研究結(jié)果于2012年3月30日發(fā)表在《細(xì)胞》期刊上。
中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)干細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)2012年春季會(huì)議
相對于2007年發(fā)現(xiàn)的能夠快速增殖的腸道干細(xì)胞,，這種新的干細(xì)胞群體似乎處于相對靜止?fàn)顟B(tài),，它們的一個(gè)生物標(biāo)記分子為蛋白Lrig1，而且它們可能在細(xì)胞生長和增殖中起著“剎車”的作用,。
在這項(xiàng)新研究中,，研究人員也開發(fā)出新的臨床上比較重要的結(jié)腸直腸癌模式小鼠，這樣就能夠利用它們更好地理解這種疾病起源自何處和如何產(chǎn)生,，同時(shí)也有助于科學(xué)家尋找新的治療靶標(biāo),。
人們認(rèn)為結(jié)腸直腸癌是由于壽命長的、能夠自我更新并且能夠產(chǎn)生腸道內(nèi)所有細(xì)胞類型的腸道干細(xì)胞發(fā)生一系列突變而造成的,。
過去30年來,，科學(xué)家們一直相信，腸道干細(xì)胞主要處于不活躍的狀態(tài),，只在極少數(shù)情況下才發(fā)生增殖以便阻止腸道組織產(chǎn)生癌癥,。但是，2007年,，已有研究人員報(bào)道他們發(fā)現(xiàn)一種腸道干細(xì)胞群體(生物標(biāo)記分子為Lgr5)是高度增殖性的,。
范德比爾特-英格拉姆癌癥中心教授和論文通訊作者Robert Coffey博士解釋道，這些發(fā)現(xiàn)確實(shí)改變?nèi)藗兛创c道干細(xì)胞的思維,，但是同時(shí)又留下一個(gè)問題：腸道內(nèi)是否存在靜止干細(xì)胞,。
Coffey實(shí)驗(yàn)室研究表皮生長因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑---包括一個(gè)被稱作ErbB的蛋白受體家族---及其在上皮組織如腸道中所起的作用。
在這項(xiàng)研究中,，博士后研究員Anne Powell博士在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Lrig1調(diào)節(jié)ErbB活性,，而且存在于擁有干細(xì)胞性質(zhì)的腸道細(xì)胞之中。
Powell說,，“我們證實(shí)表達(dá)Lrig1的腸道細(xì)胞確實(shí)是干細(xì)胞,，而且它們還處于靜止?fàn)顟B(tài)。我們還證實(shí)它們不同于表達(dá)Lgr5的腸道干細(xì)胞，有著不同的基因表達(dá)譜和不同的增殖狀態(tài),。”
他們還發(fā)現(xiàn),，Lrig1不僅是這類新鑒定出的腸道干細(xì)胞的一種分子標(biāo)記物，而且它還起著抑制腫瘤的作用,，抑制來自ErbB蛋白家族的生長和增殖信號(hào),，即能夠阻止細(xì)胞增殖而避免癌癥產(chǎn)生。
博士后研究員Yang Wang博士在小鼠中剔除Lrig1后發(fā)現(xiàn),，這些小鼠幾乎全部患上腸道腫瘤,，這就進(jìn)一步證實(shí)Lrig1作為腫瘤抑制物發(fā)揮功能。
這些發(fā)現(xiàn)也著重表明ErbB信號(hào)傳導(dǎo)在腸道干細(xì)胞的行為中起著比較重要的作用,。
Coffey說,，在可預(yù)見的將來,，他們開發(fā)出的這種結(jié)腸直腸癌模式小鼠非常適合用來研究結(jié)腸癌,。(生物谷：towersimper編譯)
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doi:10.1016/j.cell.2012.02.042
PMC:
PMID:
The Pan-ErbB Negative Regulator Lrig1 Is an Intestinal Stem Cell Marker that Functions as a Tumor Suppressor
Anne E. Powell, Yang Wang, Yina Li, Emily J. Poulin, Anna L. Means, Mary K. Washington, James N. Higginbotham, Alwin Juchheim, Nripesh Prasad, Shawn E. Levy, Yan Guo, Yu Shyr, Bruce J. Aronow, Kevin M. Haigis, Jeffrey L. Franklin, Robert J. Coffey
Lineage mapping has identified both proliferative and quiescent intestinal stem cells, but the molecular circuitry controlling stem cell quiescence is incompletely understood. By lineage mapping, we show Lrig1, a pan-ErbB inhibitor, marks predominately noncycling, long-lived stem cells that are located at the crypt base and that, upon injury, proliferate and divide to replenish damaged crypts. Transcriptome profiling of Lrig1+ colonic stem cells differs markedly from the profiling of highly proliferative, Lgr5+ colonic stem cells; genes upregulated in the Lrig1+ population include those involved in cell cycle repression and response to oxidative damage. Loss of Apc in Lrig1+ cells leads to intestinal adenomas, and genetic ablation of Lrig1 results in heightened ErbB1-3 expression and duodenal adenomas. These results shed light on the relationship between proliferative and quiescent intestinal stem cells and support a model in which intestinal stem cell quiescence is maintained by calibrated ErbB signaling with loss of a negative regulator predisposing to neoplasia.
