2012年10月27日 訊 /生物谷BIOON/ --來(lái)自美國(guó)天普大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心和賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員鑒定出一種蛋白控制著鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的能量源，即線粒體,。當(dāng)鈣離子不受控制時(shí),，鈣離子水平失去控制,，從而導(dǎo)致心血管疾病,、糖尿病和神經(jīng)退化性疾病,。這些發(fā)現(xiàn)有助于人們深入認(rèn)識(shí)線粒體的內(nèi)在工作機(jī)制,，并且可能有助于科學(xué)家們更好地理解和靶向出錯(cuò)的某些細(xì)胞過(guò)程以便導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出治療疾病的新方法,。相關(guān)研究結(jié)果于2012年10月25日在線刊登在Cell期刊上。
維持合適鈣離子水平對(duì)細(xì)胞正確發(fā)揮功能是必不可少的,，而且在線粒體中發(fā)揮著特別重要的作用,。細(xì)胞依賴于線粒體產(chǎn)生以ATP形式的能量。而ATP產(chǎn)生則依賴于鈣離子,，其中鈣離子能夠從細(xì)胞質(zhì)的鈣離子儲(chǔ)存庫(kù)流進(jìn)線粒體中,。科學(xué)家們幾十年來(lái)一直都在研究鈣離子攝取,，但是在正常條件下,，相應(yīng)的控制機(jī)制一直是個(gè)未知數(shù)。
論文共同通信作者M(jìn)uniswamy Madesh,、共同作者Kevin Foskett博士和他們的同事們可能至少部分上解決了這個(gè)秘密,。他們發(fā)現(xiàn)一種分子機(jī)制：一種被稱作MICU1的線粒體蛋白保護(hù)著一種控制多少鈣離子進(jìn)入線粒體中的孔蛋白。他們發(fā)現(xiàn)MICU1與鈣離子通道孔蛋白MCU一起相互合作來(lái)為進(jìn)入線粒體中的鈣離子數(shù)量設(shè)定一個(gè)界限,，從而特異性地使得細(xì)胞在正常的靜息狀態(tài)下能夠維持線粒體中的鈣離子水平,。
利用一種沉默基因表達(dá)的技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)他們關(guān)閉MICU1時(shí),，線粒體快速地?cái)z取過(guò)量的鈣離子,。當(dāng)他們讓這種分子再次表達(dá)時(shí)，鈣離子流入再次處于控制之中,。MICU1檢測(cè)周圍線粒體基質(zhì)中一定范圍內(nèi)的鈣離子水平,，并維持著相對(duì)低的線粒體鈣離子水平。
Madesh博士注意到,，“這給我們一種線索：線粒體檢測(cè)鈣離子時(shí)可能存在一個(gè)界限,，而這種蛋白發(fā)揮著類似于檢測(cè)器的作用。”
Madesh說(shuō),，“我們證實(shí)蛋白MICU1建立和控制著一種設(shè)置值,，這種設(shè)置值在維持細(xì)胞鈣離子體內(nèi)平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。健康細(xì)胞中的線粒體依賴于這種機(jī)制阻止正常生理?xiàng)l件下的鈣離子超載,。破壞這種蛋白和設(shè)置值以及長(zhǎng)期提高線粒體鈣離子水平可能導(dǎo)致神經(jīng)元,、心臟、肝臟和其他器官遭受損傷,。線粒體鈣離子在代謝功能和心血管功能上發(fā)揮著重要作用,，而且維持這種體內(nèi)平衡是非常重要的。缺乏這種設(shè)置值的細(xì)胞將導(dǎo)致線粒體功能紊亂和細(xì)胞死亡,。”(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1016/j.cell.2012.10.011
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MICU1 Is an Essential Gatekeeper for MCU-Mediated Mitochondrial Ca2+ Uptake that Regulates Cell Survival
Karthik Mallilankaraman, Patrick Doonan, César Cárdenas, Harish C. Chandramoorthy, Marioly Müller, Russell Miller, Nicholas E. Hoffman, Rajesh Kumar Gandhirajan, Jordi Molgó, Morris J. Birnbaum et al.
Mitochondrial Ca2+ (Ca2+m) uptake is mediated by an inner membrane Ca2+ channel called the uniporter. Ca2+ uptake is driven by the considerable voltage present across the inner membrane (ΔΨm) generated by proton pumping by the respiratory chain. Mitochondrial matrix Ca2+ concentration is maintained five to six orders of magnitude lower than its equilibrium level, but the molecular mechanisms for how this is achieved are not clear. Here, we demonstrate that the mitochondrial protein MICU1 is required to preserve normal [Ca2+]m under basal conditions. In its absence, mitochondria become constitutively loaded with Ca2+, triggering excessive reactive oxygen species generation and sensitivity to apoptotic stress. MICU1 interacts with the uniporter pore-forming subunit MCU and sets a Ca2+ threshold for Ca2+m uptake without affecting the kinetic properties of MCU-mediated Ca2+ uptake. Thus, MICU1 is a gatekeeper of MCU-mediated Ca2+m uptake that is essential to prevent [Ca2+]m overload and associated stress.
