干細(xì)胞沿著定義路線重編程,，發(fā)育形成如心臟、肺臟或腎臟等特定器官的分子機(jī)制,，長期以來是科學(xué)家們側(cè)重研究的焦點(diǎn),。近日來自北卡羅來納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院的研究人員，在新研究中揭示了表觀遺傳信號協(xié)同作用決定干細(xì)胞最終命運(yùn)的機(jī)制,。相關(guān)論文發(fā)表在12月27日的《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志上,。
盡管所有的特化細(xì)胞類型DNA中編碼的遺傳信息相同，人們越來越清楚：基因組外的信息,，即表觀遺傳學(xué)在編排干細(xì)胞朝著定義路線重編程中發(fā)揮著重要的作用,。盡管人們知道表觀遺傳是在細(xì)胞發(fā)育過程中特定事件導(dǎo)致基因開啟和關(guān)閉的原因，當(dāng)前對于調(diào)控這一精妙過程的確切機(jī)制卻不是很清楚,。
在新研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)一類稱作PCL's（polycomb-like proteins）的獨(dú)特蛋白質(zhì)充當(dāng)了基因“開關(guān)“狀態(tài)之間的一個(gè)橋接分子。
論文的資深作者,、北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和生物物理學(xué)助理教授,、Lineberger綜合癌癥中心成員Greg Wang博士說：“這一發(fā)現(xiàn)對于干細(xì)胞生物學(xué)和癌癥形成均具有重要意義，因?yàn)樵诟杉?xì)胞中受到PCL's控制的相同調(diào)控回路,，常常也在腫瘤中發(fā)生錯誤調(diào)控,。”
近年來的研究揭示PRC1和PRC2這兩種核心蛋白復(fù)合體參與建立維持了多梳（Polycomb）抑制染色質(zhì)狀態(tài)，是決定基因的活化和去活化,，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間對適當(dāng)?shù)募?xì)胞組織類型的基本要素之一,。其中PRC2介導(dǎo)H3K27的甲基化調(diào)控，這對于Polycomb (Pc)基因沉默至關(guān)重要,，這也是通過細(xì)胞分裂維持轉(zhuǎn)錄沉默的一種經(jīng)典表觀遺傳現(xiàn)象,。
在這篇新文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)PCL's通過PRC2復(fù)合體導(dǎo)致了與表觀遺傳信號相關(guān)的某些基因被關(guān)閉,。
Greg Wang說：“在干細(xì)胞中,，PRC2復(fù)合體關(guān)閉了一些基因，這些基因可以促進(jìn)重編程形成如心臟或肺臟等器官特化細(xì)胞,。”
除了在細(xì)胞發(fā)育中起重要作用,，在如前列腺癌、乳腺癌,、肺癌和血癌等多種癌癥類型中也發(fā)現(xiàn)有PRC2水平增高,。許多制藥公司正在著手開發(fā)靶向PRC2的藥物。Greg Wang和同事們證實(shí)在干細(xì)胞中控制PRC2功能的機(jī)制,，同樣也適用于人類癌癥,。
“在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種能控制PRC2的特異PCL，我們或許能夠開發(fā)出靶向這一PCL的藥物從而以更可控的方式調(diào)控PRC2功能，以實(shí)現(xiàn)在干細(xì)胞中維持PRC2的功能,，在腫瘤中抑制它,，” Greg Wang說。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.molcel.2012.11.026
PMC:
PMID:
An H3K36 Methylation-Engaging Tudor Motif of Polycomb-like Proteins Mediates PRC2 Complex Targeting
Ling Cai, Scott B. Rothbart, Rui Lu, Bowen Xu, Wei-Yi Chen, Ashutosh Tripathy, Shira Rockowitz, Deyou Zheng, Dinshaw J. Patel, C. David Allis, Brian D. Strahl, Jikui Song, Gang Greg Wang
Polycomb repressive complex 2 (PRC2) regulates pluripotency, differentiation, and tumorigenesis through catalysis of histone H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) on chromatin. However, the mechanisms that underlie PRC2 recruitment and spreading on chromatin remain unclear. Here we report that histone H3 lysine 36 trimethylation (H3K36me3) binding activity is harbored in the Tudor motifs of PRC2-associated polycomb-like (PCL) proteins PHF1/PCL1 and PHF19/PCL3. Ectopically expressed PHF1 induced Tudor-dependent stabilization of PRC2 complexes on bulk chromatin and mediated spreading of PRC2 and H3K27me3 into H3K36me3-containing chromatin regions. In murine pluripotent stem cells, we identified coexistence of H3K36me3, H3K27me3, and PHF19/PCL3 at a subset of poised developmental genes and demonstrated that PHF19/PCL3 Tudor function is required for optimal H3K27me3 and repression of these loci. Collectively, our data suggest that PCL recognition of H3K36me3 promotes intrusion of PRC2 complexes into active chromatin regions to promote gene silencing and modulate the chromatin landscape during development.
