來自北京生命科學(xué)研究所,，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心,，天津大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)通過化學(xué)生物學(xué)方法所發(fā)現(xiàn)的死亡受體（Death Receptor 5, DR5）的第一個小分子激動劑Bioymifi，并且針對這一作用因子對癌細胞凋亡的作用進行了深入探討,，相關(guān)研究成果公布在12月的Nature Chemical Biology雜志上,。
文章的通訊作者分別是北京生命科學(xué)研究所的王曉東研究員，雷曉光研究員,，以及西南醫(yī)學(xué)研究中心的王戈林博士（同為第一作者）,。
細胞凋亡一般分為細胞外途徑和細胞內(nèi)途徑。細胞內(nèi)途徑是在線粒體水平啟動的細胞死亡, 細胞外途徑是通過位于細胞膜的死亡受體（Death Receptor）傳導(dǎo)的細胞死亡信號而引起的細胞凋亡途徑,。腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體 (TRAIL) 信號傳導(dǎo)通路是指以 TRAIL 為配體, 通過與死亡受體 (DR4, DR5) 結(jié)合而啟動凋亡信號, 最終誘導(dǎo)細胞凋亡,。
TRAIL蛋白是近年來一直被廣泛關(guān)注的能夠選擇性地誘導(dǎo)癌癥細胞凋亡的抗癌藥物。但是遺憾的是其臨床實驗的結(jié)果并不理想,。因此,，發(fā)展新穎的小分子化合物激活TRAIL通路的細胞凋亡，無論是對于細胞凋亡的分子作用機制研究還是發(fā)展高效的抗癌藥物都具有重要意義,。
在這篇文章中,，研究人員首先通過高通量化合物篩選找到了一個可以特異性地結(jié)合死亡受體DR5從而激活細胞凋亡通路并且與Smac mimetics具有協(xié)同效應(yīng)的小分子。但是非常有趣的是,，深入的化學(xué)合成與分析研究證明了該化合物的最初推測結(jié)構(gòu)是錯誤的,，同時也證明了該化合物并不是組分單一的化合物,，而是兩個化合物的混合體。
經(jīng)過進一步的結(jié)構(gòu)驗證,，研究人員最終敲定了其確鑿的真實的化學(xué)結(jié)構(gòu),。在該化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定工作的指導(dǎo)下,通過進一步的系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了一個具有單一組分,，明確結(jié)構(gòu),，和更高活性與選擇性的先導(dǎo)化合物，命名為: Bioymifi,。進一步的實驗證明：Bioymifi可以特異性地和死亡受體DR5結(jié)合,，從而激活細胞凋亡通路, 促進癌癥細胞死亡。
作為在全世界范圍內(nèi)所報道的第一個死亡受體DR5的小分子激動劑, Bioymifi可以作為重要的工具分子被用于研究細胞凋亡的分子作用機制,。同時它的發(fā)現(xiàn)也為進一步針對TRAIL通路設(shè)計與開發(fā)新穎高效的小分子抗癌藥物提供了重要的基礎(chǔ),。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nchembio.1153
PMC:
PMID:
Small-molecule activation of the TRAIL receptorDR5 in human cancer cells
Gelin Wang, Xiaoming Wang, Hong Yu, Shuguang Wei, Noelle Williams, Daniel L Holmes,Randal Halfmann, Jacinth Naidoo, Lai Wang, Lin Li, She Chen, Patrick Harran, Xiaoguang Lei& Xiaodong Wang
Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) activates apoptosis through the death receptors DR4 and DR5. Because of its superior safety profile and high tumor specificity compared to other TNF family members, recombinant soluble TRAIL and agonistic antibodies against its receptors are actively being developed for clinical cancer therapy. Here, we describe the identification and characterization of the small molecules that directly target DR5 to initiate apoptosis in human cancer cells. The activity was initially discovered through a high-throughput chemical screen for compounds that promote cell death in synergy with a small-molecule mimetic ofSmac, the antagonist for inhibitor of apoptosis protein. Structure-activity relationship studies yielded a more potent analog called bioymifi, which can act as a single agent to induce DR5 clustering and aggregation, leading to apoptosis. Thus, this study identified potential lead compounds for the development of small-molecule TRAIL mimics targeting DR5 for cancer therapy
