來(lái)自北京大學(xué),、中山大學(xué)的研究人員在新研究中揭示了一條調(diào)控自噬的新細(xì)胞信號(hào)途徑，這一研究發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)出新型癌癥治療指明了新方向,。研究論文“XBP-1u suppresses autophagy by promoting the degradation of FoxO1 in cancer cells”發(fā)布在《細(xì)胞研究》（Cell research）雜志上。
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的朱衛(wèi)國(guó)（Wei-Guo Zhu）教授和趙穎（Ying Zhao）博士為這篇論文的共同通訊作者,。朱衛(wèi)國(guó)教授多年來(lái)一直致力于表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)控基因表達(dá),，腫瘤分子生物學(xué)（主要為p53方向）以及細(xì)胞自噬的研究，在國(guó)際主要生物與腫瘤學(xué)雜志如Nature等等上發(fā)表約50余篇文章,。
細(xì)胞自噬（autophagy）是繼細(xì)胞凋亡（apoptosis）后,，近年來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域的又一熱門(mén)研究方向。自噬作用是指細(xì)胞在饑餓,、能量缺乏等代謝壓力下的一種生理過(guò)程,，細(xì)胞通過(guò)自噬降解蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，獲得維持生存所必需的氨基酸,、脂肪酸和核酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),。細(xì)胞自噬還負(fù)責(zé)細(xì)胞的自我凈化，通過(guò)降解和重復(fù)利用細(xì)胞內(nèi)老舊蛋白和細(xì)胞器,，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和代謝平衡,。
細(xì)胞自噬在生物體生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化及對(duì)環(huán)境應(yīng)激的應(yīng)答方面極為關(guān)鍵,。因此,，在機(jī)體的生理和病理過(guò)程中都能見(jiàn)到自噬作用，其與人類(lèi)的多種疾病,，尤其是惡性腫瘤存在著密切的關(guān)系,。在代謝壓力下，腫瘤細(xì)胞可以依靠自噬作用維持生存和活性,。然而近年來(lái)的一些研究也表明自噬抑制與腫瘤的發(fā)生也存在相關(guān)性。通過(guò)對(duì)自噬作用的研究,，進(jìn)一步揭示癌癥發(fā)生,、發(fā)展?jié)撛跈C(jī)制，對(duì)于尋找癌癥預(yù)防和治療的新思路具有重要意義,。
FoxO1是FOXO家族的重要一員,，該蛋白主要調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，細(xì)胞周期,，代謝及抗腫瘤的作用,。在以往的研究中，朱衛(wèi)國(guó)研究小組證實(shí)FoxO1是通過(guò)引起自噬來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。細(xì)胞漿內(nèi)的FoxO1與組蛋白去乙?；窼IRT2結(jié)合而保持非活性狀態(tài),，但在應(yīng)激情況下FoxO1與SIRT2脫離而變成活化狀態(tài)的乙酰化FoxO1,；該活化狀態(tài)的FoxO1又特異的結(jié)合到一個(gè)自噬關(guān)鍵的蛋白ATG7,，從而激發(fā)細(xì)胞自噬過(guò)程。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2010年的《Nature Cell Biology》雜志上,。
在這篇新文章中,，研究人員發(fā)現(xiàn)FoxO1的周轉(zhuǎn)（turnover）與葡萄糖饑餓引起的動(dòng)態(tài)自噬過(guò)程有關(guān)。他們證實(shí)XBP-1u通過(guò)將FoxO1招募到20S蛋白酶體在FoxO1降解中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用,，在癌細(xì)胞中XBP-1u通過(guò)促進(jìn)FoxO1降解可抑制細(xì)胞自噬,。他們還證實(shí)ERK1/2對(duì)XBP-1u的磷酸化作用是XBP-1u和FoxO1之間的相互作用的必要條件。當(dāng)抑制XBP-1u時(shí),，研究人員發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致FoxO1水平穩(wěn)定,，自噬持續(xù)激活，細(xì)胞生存顯著下降,。此外,，在229例人類(lèi)大腸癌組織中，研究人員證實(shí)XBP-1u和 FoxO1的表達(dá)存在呈負(fù)相關(guān),，且XBP-1u和 FoxO1之間的表達(dá)關(guān)系與這些癌癥組織的p62狀態(tài)高度相關(guān),。
這些研究結(jié)果表明XBP-1u是促進(jìn)腫瘤形成的一個(gè)重要蛋白。因此,，靶向XBP-1u或許可作為未來(lái)開(kāi)發(fā)新型癌癥治療的一個(gè)有用的新策略,。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1038/cr.2013.2
PMC:
PMID:
XBP-1u suppresses autophagy by promoting the degradation of FoxO1 in cancer cells
Ying Zhao1, Xue Li1, Mu-Yan Cai2, Ke Ma1, Jing Yang1, Jingyi Zhou1, Wan Fu1, Fu-Zheng Wei1, Lina Wang1, Dan Xie2 and Wei-Guo Zhu1,3
Autophagy is activated to maintain cellular energy homeostasis in response to nutrient starvation. However, autophagy is not persistently activated, which is poorly understood at a mechanistic level. Here, we report that turnover of FoxO1 is involved in the dynamic autophagic process caused by glutamine starvation. X-box-binding protein-1u (XBP-1u) has a critical role in FoxO1 degradation by recruiting FoxO1 to the 20S proteasome. In addition, the phosphorylation of XBP-1u by extracellular regulated protein kinases1/2 (ERK1/2) on Ser61 and Ser176 was found to be critical for the increased interaction between XBP-1u and FoxO1 upon glutamine starvation. Furthermore, knockdown of XBP-1u caused the sustained level of FoxO1 and the persistent activation of autophagy, leading to a significant decrease in cell viability. Finally, the inverse correlation between XBP-1u and FoxO1 expression agrees well with the expression profiles observed in many human cancer tissues. Thus, our findings link the dynamic process of autophagy to XBP-1u-induced FoxO1 degradation.
