第三世界國家公共衛(wèi)生領(lǐng)域所面臨的最大威脅之一就是結(jié)核病菌的多種菌株對(duì)抗生素和其他傳統(tǒng)藥物已產(chǎn)生耐藥性。
如今,，日本和瑞士的科學(xué)家已觀察到某種細(xì)菌用來躲避醫(yī)療軍械庫最佳武器襲擊的且此前并不為人所知的方法,。
這種細(xì)菌與引發(fā)結(jié)核病的病菌具有親緣性。該發(fā)現(xiàn)因而有可能幫助人們研制出更為有效的藥物,。
最近一期《科學(xué)》周刊刊登的報(bào)告指出,，這一發(fā)現(xiàn)令人對(duì)有關(guān)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性方式的傳統(tǒng)闡釋有所懷疑。
大部分抗生素在細(xì)菌細(xì)胞分裂時(shí)對(duì)它們發(fā)起攻擊,，阻止其生成細(xì)胞壁,。已普遍為人接受的有關(guān)抗生素耐藥性的理論認(rèn)為，細(xì)菌內(nèi)含有一些稱為耐藥細(xì)胞株的不會(huì)分裂的細(xì)胞,。由于它們不經(jīng)歷分裂過程,，因此不會(huì)受到相關(guān)藥物的影響。
然而,，科研人員對(duì)治療結(jié)核病的前沿藥物異煙肼進(jìn)行了測試,。該藥是一種“前體藥物”。這意味著它要在與細(xì)胞中的某些化合物相互作用后才會(huì)變得富有活性,。當(dāng)它遇到一種由細(xì)胞產(chǎn)生的叫做KatG的酶時(shí)才被激活。
科研人員發(fā)現(xiàn),，耐藥性的產(chǎn)生與細(xì)胞分裂或細(xì)胞的生長速度無關(guān),。細(xì)菌細(xì)胞以隨機(jī)脈沖方式產(chǎn)生KatG。在發(fā)出脈沖的間隙,，前體藥物因無法被KatG激活而不能發(fā)揮功效,。那些不產(chǎn)生KatG的細(xì)胞也會(huì)幸免于難。
牽頭撰寫上述報(bào)告的作者之一,、瑞士洛桑聯(lián)邦工學(xué)院的約翰·麥金尼說：“我們研究的一項(xiàng)意料之外的發(fā)現(xiàn)是,，在面對(duì)抗生素時(shí)，耐藥細(xì)胞株仍繼續(xù)生長和分裂,，不斷補(bǔ)充細(xì)胞數(shù)量,。”
麥金尼說，目前尚無法確定由瑞士和日本學(xué)者組成的科研隊(duì)伍所發(fā)現(xiàn)的機(jī)制是否也適用于對(duì)其他種類細(xì)菌的耐藥性做出解釋,。
“我不會(huì)冒險(xiǎn)做出猜測,，”麥金尼說,，“長期以來,，基于針對(duì)一個(gè)系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)而對(duì)其他系統(tǒng)做出過度推斷一直阻礙著耐藥性領(lǐng)域的研究進(jìn)展。我寧愿不趟這池渾水,。”
約翰斯·霍普金斯-布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院助理教授戴維·道迪說，了解上述研究成果或許會(huì)有助于提高結(jié)核病人需要接受的抗生素雞尾酒療法的療效,。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.1126/science.1228980
PMC:
PMID:
Para-Aminosalicylic Acid Acts as an Alternative Substrate of Folate Metabolism in Mycobacterium tuberculosis
Sumit Chakraborty1,2, Todd Gruber3, Clifton E. Barry III3, Helena I. Boshoff3, Kyu Y. Rhee1,2,*
Folate biosynthesis is an established anti-infective target, and the antifolate para-aminosalicylic acid (PAS) was one of the first anti-infectives introduced into clinical practice on the basis of target-based drug discovery. Fifty years later, PAS continues to be used to treat tuberculosis. PAS is assumed to inhibit dihydropteroate synthase (DHPS) in Mycobacterium tuberculosis by mimicking the substrate p-aminobenzoate (PABA). However, we found that sulfonamide inhibitors of DHPS inhibited growth of M. tuberculosis only weakly because of their intracellular metabolism. In contrast, PAS served as a replacement substrate for DHPS. Products of PAS metabolism at this and subsequent steps in folate metabolism inhibited those enzymes, competing with their substrates. PAS is thus a prodrug that blocks growth of M. tuberculosiswhen its active forms are generated by enzymes in the pathway they poison.
