來自瑞士Paul Scherrer研究院,，瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院等處的研究人員發(fā)表了題為“Molecular Mechanism of Action of Microtubule-Stabilizing Anticancer Agents”的文章,，通過解析兩種微管穩(wěn)定劑與微管蛋白形成復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，指出微管穩(wěn)定劑與微管蛋白相互作用的作用機(jī)理,，并深入探討了微管動(dòng)力學(xué)調(diào)控機(jī)制,，這將為以結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)提供新的思路。相關(guān)成果公布在Science雜志上,。

學(xué)過細(xì)胞生物學(xué)的讀者肯定對(duì)微管這個(gè)詞不陌生,，這是一種具有極性的細(xì)胞骨架，主要功能是在細(xì)胞內(nèi)起支撐作用,，另外還是兩種運(yùn)載分子,，驅(qū)動(dòng)蛋白和動(dòng)力蛋白的行走軌道。由于微管的動(dòng)態(tài)過程是細(xì)胞有絲分裂和細(xì)胞增殖的必需過程,，因此針對(duì)這一過程的藥物也被用于對(duì)抗癌癥,，抗微管類藥物是治療乳腺癌、卵巢癌等腫瘤的最有效的藥物之一,，像是我們熟悉的抗癌藥物紫杉醇就是抗微管類藥物,。

據(jù)方唯碩老師博客介紹，依據(jù)化合物干預(yù)聚合-解聚過程的不同,，可分為微管去穩(wěn)定劑（Microtubule destabilizing agent, MDA）和微管穩(wěn)定劑（Microtubule stabilizing agent, MSA）兩大類,。其中一般認(rèn)為只有微管去穩(wěn)定劑MDA才能和微管蛋白結(jié)合，因此在癌癥治療中被廣泛用作化療藥物,，然而關(guān)于MSA對(duì)微管和微管蛋白的作用機(jī)理，科學(xué)家們還并不清楚,。

在這篇文章中,，研究人員通過X-衍射技術(shù)，獲得了αβ-微管蛋白與兩種相互沒有關(guān)系的微管穩(wěn)定劑形成的復(fù)合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu),，這兩種微管穩(wěn)定劑就是zampanolide和epothilone A,，其中是zampanolide從湯加海綿中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，可與β-微管蛋白形成共價(jià)結(jié)合物,，對(duì)幾種腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒性,，而epothilone A比較有名，是一類大環(huán)內(nèi)酯類化合物,，可以穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)的微管,。

研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種化合物均結(jié)合在β-微管蛋白的紫杉烷類接口處，并且通過各自的側(cè)鏈誘導(dǎo)M-環(huán)形成一種短螺旋結(jié)構(gòu)，由于M-環(huán)在微管建立過程中時(shí)用于構(gòu)建橫向微管蛋白“搭鉤”,，因此這項(xiàng)研究可以用于解釋具有紫杉醇位點(diǎn)的MSAs如何促進(jìn)微管組裝和穩(wěn)定的,。也就是說，并不是只有MDA才能與微管蛋白結(jié)合,，MSA也能與微管蛋白結(jié)合,，而這種結(jié)合位點(diǎn)需要微管蛋白聚集成微管后才能形成。

此外這項(xiàng)研究還通過這項(xiàng)結(jié)構(gòu)分析,，深入探討了微管動(dòng)力學(xué)調(diào)控機(jī)制,，這將為以結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)提供新的思路。

雖然目前針對(duì)epothilone的結(jié)構(gòu)活性相互作用已進(jìn)行了廣泛研究,，其中一種衍生物：ixabepilone也通過了FDA的批準(zhǔn),，可以用于乳腺癌治療，但是針對(duì)zampa的結(jié)構(gòu)活性研究還比較少,，這種化合物未來也許能成為一種有效的先導(dǎo)化合物,，在癌癥治療領(lǐng)域中發(fā)揮重要作用。(生物谷Bioon.com)