印第安那大學(xué)(IU)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Joel Ybe和他的同事們剛剛公布了一篇新的研究結(jié)果,，他們確定了存在于蛋白質(zhì)——網(wǎng)格蛋白(clathrin)中的一個(gè)“拓?fù)溟_關(guān)”，對(duì)這一開關(guān)功能的了解可能揭示了網(wǎng)格蛋白在抑制腫瘤的分子過(guò)程中發(fā)揮的作用。
這篇文章將成為2013年1月16日FEBS Letters雜志的封面文章,，相關(guān)結(jié)果有助于科學(xué)家們?cè)黾訉?duì)網(wǎng)格蛋白重要性的認(rèn)識(shí)，并可能引領(lǐng)新的癌癥控制策略,。
“這是一個(gè)完全意想不到的奇妙發(fā)現(xiàn),，”Ybe說(shuō),，“令人興奮的是，它對(duì)我們理解網(wǎng)格蛋白在腫瘤生長(zhǎng)和抑制方面的作用有非常重要的影響,。”
Ybe是IU藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院分子和細(xì)胞生物化學(xué)系的一個(gè)高級(jí)科學(xué)家,。這篇文章的共同作者是博士后研究員Sarah Fontaine和Xiaoyan Lin、IU的化學(xué)家Todd Stone（現(xiàn)就職于美國(guó)范德比爾特大學(xué)）以及勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的Jay Nix,。
網(wǎng)格蛋白通常以一個(gè)“三條腿”的三聚體形式存在,，其最被人熟悉的即是在細(xì)胞吸收蛋白質(zhì)和其它分子的內(nèi)吞過(guò)程中的功能。但是最近的研究暗示,，網(wǎng)格蛋白有一種“單腳”的單體形式,，該形式可能在抑制腫瘤方面發(fā)揮作用。Yeb和他的研究小組闡明了網(wǎng)格蛋白的一個(gè)開關(guān)如何使之形成非三聚體形式的分子的過(guò)程,。
Alexandra Ainsztein負(fù)責(zé)審查美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所資助的膜運(yùn)輸項(xiàng)目,，他說(shuō)：“我們已經(jīng)知道，在受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程中,，網(wǎng)格蛋白以三聚體的形式存在。但是單體形式的存在及其它在腫瘤抑制方面的作用我們還知之甚少?，F(xiàn)在,，這項(xiàng)工作為一種分子模型提供了證據(jù)，該模型指出：一個(gè)分子改變了三聚體網(wǎng)格蛋白的結(jié)構(gòu)及其空間定位,。該研究將會(huì)刺激科研人員進(jìn)一步探索這一重要分子在健康和疾病細(xì)胞中的未知功能,。
在細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程中，三聚體網(wǎng)格蛋白分子會(huì)結(jié)合在一起形成分子包裹,，使其它的物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞,。幾年以前，日本的研究人員已經(jīng)找到證據(jù)表明,，網(wǎng)格蛋白可以作為抑癌因子p53蛋白的一個(gè)激活子,。
當(dāng)這一激活作用發(fā)生時(shí)，網(wǎng)格蛋白和p53必須同時(shí)存在于細(xì)胞核內(nèi),。問(wèn)題是,，網(wǎng)格蛋白分子不能以通常的三聚體形式穿透核。為了進(jìn)入細(xì)胞核,，三聚體的網(wǎng)格蛋白分子必須改變其結(jié)構(gòu),，即去三聚體化。
利用X射線晶體成像技術(shù),，Ybe和他的同事們發(fā)現(xiàn)了網(wǎng)格蛋白分子的一個(gè)拓?fù)溟_關(guān),。隨后，他們突變了拓?fù)溟_關(guān)中的一個(gè)關(guān)鍵氨基酸以破壞這一開關(guān),，結(jié)果顯示,，網(wǎng)格蛋白被去三聚體化了,，三條腿的分子變成了一條腿的分子。
在癌變和非癌變的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,，研究人員發(fā)現(xiàn)三條腿的網(wǎng)格蛋白僅存在于細(xì)胞質(zhì)中,，而非細(xì)胞核內(nèi)。但是當(dāng)其中的拓?fù)溟_關(guān)被破壞后,，網(wǎng)格蛋白就會(huì)變?yōu)閱误w形式,，并出現(xiàn)于細(xì)胞核內(nèi)，潛在地激活腫瘤的抑制因子,。
Ybe說(shuō),，這些結(jié)果指出，我們還需要進(jìn)一步的研究來(lái)更好地理解網(wǎng)格蛋白的結(jié)構(gòu)和功能,，以及其在細(xì)胞過(guò)程中的功能,，包括那些在癌癥發(fā)生方面的作用。隨著網(wǎng)格蛋白開關(guān)的確定,，研究者們能夠嘗試更好地了解它是如何被激活的,，為開發(fā)抑制腫瘤生長(zhǎng)的新療法提供基礎(chǔ)。Ybe有一個(gè)專利正在申請(qǐng),，該專利正是基于用網(wǎng)格蛋白的變異形式來(lái)刺激人類細(xì)胞天然抗癌活動(dòng)的想法,。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.febslet.2012.11.005
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Nuclear localization of clathrin involves a labile helix outside the trimerization domain
Joel A. Ybea, , , Sarah N. Fontainea, Todd Stoneb, Jay Nixc, Xiaoyan Lina, Sanjay Mishrad
Clathrin is a trimeric protein involved in receptor-mediated-endocytosis, but can function as a non-trimer outside of endocytosis. We have discovered that the subcellular distribution of a clathrin cysteine mutant we previously studied is altered and a proportion is also localized to nuclear spaces. MALS shows C1573A hub is a mixture of trimer-like and detrimerized molecules. The X-ray structure of the trimerization domain reveals that without light chains, a helix harboring cysteine-1573 is reoriented. We propose clathrin has a detrimerization switch, which suggests clathrin topology can be altered naturally for new functions.
