印第安那大學(IU)的結構生物學家Joel Ybe和他的同事們剛剛公布了一篇新的研究結果,，他們確定了存在于蛋白質——網(wǎng)格蛋白(clathrin)中的一個“拓撲開關”,，對這一開關功能的了解可能揭示了網(wǎng)格蛋白在抑制腫瘤的分子過程中發(fā)揮的作用。
這篇文章將成為2013年1月16日FEBS Letters雜志的封面文章,，相關結果有助于科學家們增加對網(wǎng)格蛋白重要性的認識,，并可能引領新的癌癥控制策略。
“這是一個完全意想不到的奇妙發(fā)現(xiàn),，”Ybe說,，“令人興奮的是，它對我們理解網(wǎng)格蛋白在腫瘤生長和抑制方面的作用有非常重要的影響,。”
Ybe是IU藝術與科學學院分子和細胞生物化學系的一個高級科學家,。這篇文章的共同作者是博士后研究員Sarah Fontaine和Xiaoyan Lin、IU的化學家Todd Stone（現(xiàn)就職于美國范德比爾特大學）以及勞倫斯伯克利國家實驗室的Jay Nix,。
網(wǎng)格蛋白通常以一個“三條腿”的三聚體形式存在,，其最被人熟悉的即是在細胞吸收蛋白質和其它分子的內(nèi)吞過程中的功能,。但是最近的研究暗示，網(wǎng)格蛋白有一種“單腳”的單體形式,，該形式可能在抑制腫瘤方面發(fā)揮作用,。Yeb和他的研究小組闡明了網(wǎng)格蛋白的一個開關如何使之形成非三聚體形式的分子的過程。
Alexandra Ainsztein負責審查美國國立衛(wèi)生研究院醫(yī)學科學研究所資助的膜運輸項目,，他說：“我們已經(jīng)知道,，在受體介導的細胞內(nèi)吞過程中，網(wǎng)格蛋白以三聚體的形式存在,。但是單體形式的存在及其它在腫瘤抑制方面的作用我們還知之甚少?，F(xiàn)在，這項工作為一種分子模型提供了證據(jù),，該模型指出：一個分子改變了三聚體網(wǎng)格蛋白的結構及其空間定位,。該研究將會刺激科研人員進一步探索這一重要分子在健康和疾病細胞中的未知功能。
在細胞內(nèi)吞過程中,，三聚體網(wǎng)格蛋白分子會結合在一起形成分子包裹,，使其它的物質進入細胞。幾年以前,，日本的研究人員已經(jīng)找到證據(jù)表明,，網(wǎng)格蛋白可以作為抑癌因子p53蛋白的一個激活子。
當這一激活作用發(fā)生時,，網(wǎng)格蛋白和p53必須同時存在于細胞核內(nèi),。問題是，網(wǎng)格蛋白分子不能以通常的三聚體形式穿透核,。為了進入細胞核,，三聚體的網(wǎng)格蛋白分子必須改變其結構,，即去三聚體化,。
利用X射線晶體成像技術，Ybe和他的同事們發(fā)現(xiàn)了網(wǎng)格蛋白分子的一個拓撲開關,。隨后,，他們突變了拓撲開關中的一個關鍵氨基酸以破壞這一開關，結果顯示,，網(wǎng)格蛋白被去三聚體化了,，三條腿的分子變成了一條腿的分子。
在癌變和非癌變的細胞實驗中,，研究人員發(fā)現(xiàn)三條腿的網(wǎng)格蛋白僅存在于細胞質中,，而非細胞核內(nèi)。但是當其中的拓撲開關被破壞后,，網(wǎng)格蛋白就會變?yōu)閱误w形式,，并出現(xiàn)于細胞核內(nèi),，潛在地激活腫瘤的抑制因子。
Ybe說,，這些結果指出,，我們還需要進一步的研究來更好地理解網(wǎng)格蛋白的結構和功能，以及其在細胞過程中的功能,，包括那些在癌癥發(fā)生方面的作用,。隨著網(wǎng)格蛋白開關的確定，研究者們能夠嘗試更好地了解它是如何被激活的,，為開發(fā)抑制腫瘤生長的新療法提供基礎,。Ybe有一個專利正在申請，該專利正是基于用網(wǎng)格蛋白的變異形式來刺激人類細胞天然抗癌活動的想法,。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.febslet.2012.11.005
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Nuclear localization of clathrin involves a labile helix outside the trimerization domain
Joel A. Ybea, , , Sarah N. Fontainea, Todd Stoneb, Jay Nixc, Xiaoyan Lina, Sanjay Mishrad
Clathrin is a trimeric protein involved in receptor-mediated-endocytosis, but can function as a non-trimer outside of endocytosis. We have discovered that the subcellular distribution of a clathrin cysteine mutant we previously studied is altered and a proportion is also localized to nuclear spaces. MALS shows C1573A hub is a mixture of trimer-like and detrimerized molecules. The X-ray structure of the trimerization domain reveals that without light chains, a helix harboring cysteine-1573 is reoriented. We propose clathrin has a detrimerization switch, which suggests clathrin topology can be altered naturally for new functions.
