來(lái)自加拿大和意大利的干細(xì)胞研究人員發(fā)現(xiàn)了人類造血干細(xì)胞的一個(gè)新“主控基因”，證實(shí)操縱其水平有可能為擴(kuò)增這些細(xì)胞滿足臨床應(yīng)用提供一條新途徑,。研究成果在線發(fā)表在11月8日的《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上,，為調(diào)控人類干細(xì)胞開(kāi)辟了一個(gè)新范例,。
來(lái)自加拿大多倫多大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)的資深科學(xué)家、加拿大干細(xì)胞生物學(xué)研究主席John Dick博士和意大利Telethon基因治療研究所的Luigi Naldini共同領(lǐng)導(dǎo)了這一研究,。上世紀(jì)90年代,，Dick發(fā)現(xiàn)并不是所有的癌癥干細(xì)胞都是經(jīng)歷相同的步驟發(fā)展而來(lái)的。尤其是,，只有小部分的具有自我更新能力的白血病細(xì)胞能發(fā)展成腫瘤,，從而第一次提出了“癌癥干細(xì)胞”的概念，被人們譽(yù)之為癌癥干細(xì)胞研究之父,。
作為癌癥干細(xì)胞領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)者,，他分別于1994年和2007年鑒別出了白血病干細(xì)胞和結(jié)腸癌干細(xì)胞。2011年,，Dick博士以最純粹的形式分離出了單個(gè)人類造血干細(xì)胞,，這一細(xì)胞能夠再生成整個(gè)血液系統(tǒng)，從而為臨床應(yīng)用鋪平了道路,。
“第一次在人類造血干細(xì)胞中,，我們確立了一類新的非編碼RNA——miRNA代表了操控這些細(xì)胞的一種新方法，為擴(kuò)增它們滿足治療應(yīng)用開(kāi)啟了大門,，”Dick博士說(shuō),。
論文的主要作者、安大略省癌癥研究所Eric Lechman博士說(shuō)這一主控基因microRNA 126 (miR-126)通常是通過(guò)維持?jǐn)?shù)百種基因沉默控制它們的表達(dá),，從而將干細(xì)胞維持在一種不分裂的休眠狀態(tài),。鑒于此，他們開(kāi)發(fā)了一種方法利用一種專門設(shè)計(jì)的病毒載體將過(guò)量的miR-126結(jié)合位點(diǎn)導(dǎo)入到干細(xì)胞中,。
“這種病毒就像清潔海綿一樣,，抹掉了細(xì)胞內(nèi)的特異miRNA。使得正常受到抑制的基因顯著表達(dá),，我們隨后觀察到造血干細(xì)胞長(zhǎng)期擴(kuò)增,，不會(huì)耗竭，也沒(méi)有發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,，”Lechman說(shuō),。
Dick博士補(bǔ)充說(shuō)：“我們已經(jīng)證實(shí)如果清除這一miRNA，就可以擴(kuò)增干細(xì)胞同時(shí)維持它們的身份不變,。這對(duì)于長(zhǎng)期擴(kuò)增干細(xì)胞供患者使用至關(guān)重要,，”意大利Telethon基因治療研究所主任Luigi Naldini博士說(shuō)。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.stem.2012.09.001
PMC:
PMID:
Attenuation of miR-126 Activity Expands HSC In Vivo without Exhaustion
Eric R. Lechman, Bernhard Gentner, Peter van Galen, Alice Giustacchini, Massimo Saini, Francesco E. Boccalatte, Hidefumi Hiramatsu, Umberto Restuccia, Angela Bachi, Veronique Voisin, Gary D. Bader, John E. Dick, Luigi Naldini
Lifelong blood cell production is governed through the poorly understood integration of cell-intrinsic and -extrinsic control of hematopoietic stem cell (HSC) quiescence and activation. MicroRNAs (miRNAs) coordinately regulate multiple targets within signaling networks, making them attractive candidate HSC regulators. We report that miR-126, a miRNA expressed in HSC and early progenitors, plays a pivotal role in restraining cell-cycle progression of HSC in vitro and in vivo. miR-126 knockdown by using lentiviral sponges increased HSC proliferation without inducing exhaustion, resulting in expansion of mouse and human long-term repopulating HSC. Conversely, enforced miR-126 expression impaired cell-cycle entry, leading to progressively reduced hematopoietic contribution. In HSC/early progenitors, miR-126 regulates multiple targets within the PI3K/AKT/GSK3β pathway, attenuating signal transduction in response to extrinsic signals. These data establish that miR-126 sets a threshold for HSC activation and thus governs HSC pool size, demonstrating the importance of miRNA in the control of HSC function.
