來(lái)自中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所,，瑞士弗里堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵信號(hào)通路：TORC1途徑中的組成元件——EGO復(fù)合物的作用新機(jī)制，通過(guò)指出這種蛋白組件參與TORC1氨基酸信號(hào)傳遞過(guò)程中的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),，從而揭示出了TORC1信號(hào)傳遞中Ego3的分子作用機(jī)制,。相關(guān)成果公布在Structure雜志上,。
文章的通訊作者分別是生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究組長(zhǎng)丁建平研究員,，以及弗里堡大學(xué)Claudio De Virgilio,，其中丁建平研究員主要從事真核基因表達(dá)調(diào)控的結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的研究，近五年來(lái)發(fā)表研究論文50多篇,，其中包括Science,、Nature、Nature Struct Mol Biol,、Blood,、PNAS,、EMBO J,、Nucleic Acids Res、J Biol Chem,、J Immunol,、Structure、Cell Res,、Biochem J等,。其研究組的這些研究工作不僅促進(jìn)了人們對(duì)參與真核基因表達(dá)調(diào)控的一些重要蛋白質(zhì)的生物功能、分子機(jī)理,、結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系的認(rèn)識(shí),，同時(shí)還為探索與這些蛋白質(zhì)的功能失調(diào)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理、尋找疾病診斷的新靶標(biāo)和新方法,、設(shè)計(jì)和研發(fā)治療疾病的藥物等奠定了分子基礎(chǔ),。
酵母EGO復(fù)合物由GTR1，GTR2,，Ego1和Ego3組成,，主要定位于細(xì)胞內(nèi)體（endosomal）以及液泡膜內(nèi)，能將氨基酸信號(hào)傳遞給TORC1,，因此在細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞自噬調(diào)控過(guò)程中扮演重要的角色,。
在這篇文章中,，研究人員報(bào)道了野生型和突變型釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）Ego3的晶體結(jié)構(gòu)。據(jù)研究人員分析,，這種復(fù)合物具有一種類似于哺乳動(dòng)物MP1-P14異源二聚體,，以及酵母GTR1-GTR2異源二聚體C-末端結(jié)構(gòu)域的同型二聚體結(jié)構(gòu)，而這兩者恰巧參與了TORC1信號(hào)通路,。
此外研究人員還進(jìn)一步通過(guò)結(jié)構(gòu)和遺傳數(shù)據(jù)分析,，證明了Ego3的特殊二聚體構(gòu)象是EGO復(fù)合物行使功能必不可少的元件。同時(shí)結(jié)構(gòu)和功能的數(shù)據(jù)也在GTR1 GTR2上找到的一個(gè)可能的結(jié)合位點(diǎn),。
這些結(jié)果表明了這種蛋白組件參與TORC1氨基酸信號(hào)傳遞過(guò)程中的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),，也揭示出了TORC1信號(hào)傳遞中Ego3的分子作用機(jī)制。
TORC1是由TOR（雷帕霉素靶蛋白,，target of rapamycin）與Raptor,，mlsT8形成的蛋白復(fù)合體，能夠整合細(xì)胞生長(zhǎng)因子,、激素,、ATP和氨基酸等多種外界環(huán)境的信號(hào)，控制細(xì)胞的蛋白合成和細(xì)胞自噬等生理功能,。
由于通過(guò)TORC1的研究,，能揭示環(huán)境對(duì)于細(xì)胞的影響，分析環(huán)境因素如何調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的過(guò)程,，因此不少科學(xué)家聚焦于這一信號(hào)通路,，然而目前關(guān)于應(yīng)激條件下這一信號(hào)通路的作用方式，科學(xué)家們了解的還并不是十分清楚,。
為了進(jìn)一步探索這一分子機(jī)制,，許多研究人員展開(kāi)了研究，比如去年來(lái)自美國(guó)康奈爾大學(xué)的研究人員就發(fā)現(xiàn)了TORC1能通過(guò)泛素介導(dǎo)的胞吞作用,，實(shí)現(xiàn)對(duì)質(zhì)膜成分的調(diào)控,。這是TORC1研究領(lǐng)域中的一項(xiàng)重大成果。
研究人員發(fā)現(xiàn)了在營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激環(huán)境下,，TORC1通過(guò)調(diào)控泛素介導(dǎo)的胞吞作用,，調(diào)整質(zhì)膜成分的分子機(jī)制——當(dāng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，TORC1激酶信號(hào)通路處于處于開(kāi)啟（ON）狀態(tài),，通過(guò)抑制胞吞負(fù)調(diào)控因子Npr1轉(zhuǎn)而激活下游Art1,，促進(jìn)胞吞作用，清除了細(xì)胞表面的特異性蛋白,。當(dāng)細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)時(shí),，TORC1激酶信號(hào)通路關(guān)閉（off），無(wú)法抑制Npr1,，從而導(dǎo)致Art1與質(zhì)膜分離抑制了Art1介導(dǎo)的胞吞作用,。
這一研究證實(shí)TORC1通過(guò)泛素介導(dǎo)的胞吞作用（endocytosis）實(shí)現(xiàn)了對(duì)質(zhì)膜成分的調(diào)控,。這一研究發(fā)現(xiàn)表明TORC1在蛋白合成和自噬之外，還通過(guò)胞吞機(jī)制參與調(diào)控了細(xì)胞生長(zhǎng),。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.str.2012.09.019
PMC:
PMID:
Ego3 Functions as a Homodimer to Mediate the Interaction between Gtr1-Gtr2 and Ego1 in the EGO Complex to Activate TORC1
Tianlong Zhang1, 3, Marie-Pierre Péli-Gulli2, 3, Hui Yang1, Claudio De Virgilio2, , , Jianping Ding1, ,
The yeast EGO complex, consisting of Gtr1, Gtr2, Ego1, and Ego3, localizes to the endosomal and vacuolar membranes and plays a pivotal role in cell growth and autophagy regulation through relaying amino acid signals to activate TORC1. Here, we report the crystal structures of a wild-type and a mutant form of Saccharomyces cerevisiae Ego3. Ego3 assumes a homodimeric structure similar to that of the mammalian MP1-p14 heterodimer and the C-terminal domains of the yeast Gtr1-Gtr2 heterodimer, both of which function in TORC1 signaling. Structural and genetic data demonstrate that the unique dimer conformation of Ego3 is essential for the integrity and function of the EGO complex. Structural and functional data also identify a potential binding site for Gtr1-Gtr2. These results suggest a structural conservation of the protein components involved in amino acid signaling to TORC1 and reveal structural insights into the molecular mechanism of Ego3 function in TORC1 signaling.
