來自斯克里普斯研究所（TSRI）的科學家們發(fā)現(xiàn)了兩種蛋白在細胞內(nèi)幫助構(gòu)建了特化細胞器,，對維持細胞健康起極其重要的作用,。這一發(fā)現(xiàn)為研究人員開啟了大門，研究可以干擾這些細胞器形成的物質(zhì),，從而促成新的癌癥治療,。相關(guān)論文發(fā)表在12月2日的《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上。
新研究將焦點放在ATG12和ATG5這兩種蛋白的結(jié)構(gòu)和功能上,。這些蛋白正確連接可形成一種稱作自噬體（autophagosome）的細胞器,。自噬體可像垃圾袋一樣移除有毒物質(zhì)，通過再循環(huán)向細胞提供營養(yǎng)物質(zhì),。
該研究的領(lǐng)導者,、斯克里普斯研究所Takanori Otomo說：“新研究聚焦了我們領(lǐng)域中的一個大秘密。我們知道這些蛋白連接在一起,，但卻沒有人能清楚地解釋原因,。能夠確定這些連接蛋白的結(jié)構(gòu)，我們感到非常興奮,，因為利用這些信息我們就可以開展下一階段的研究,。”
在研究開始時，Otomo和同事們就知道許多蛋白質(zhì)協(xié)同作用形成自噬體是自噬過程的一部分,。細胞利用自噬來分解大蛋白,、入侵病原體、細胞廢物和有毒物質(zhì),。在自噬過程中,，一種稱作LC3的關(guān)鍵蛋白會附著到自噬體膜的一種脂質(zhì)分子上。然而,，沒有ATG12和ATG5幫助LC3就無法附著脂質(zhì),。且只有當著兩種分子建立起連接時細胞才會形成自噬體。
Otomo和同事們著手確定了ATG12-ATG5偶聯(lián)物的形狀,，并弄清了其為LC3脂質(zhì)化所必需的原因,。
利用一種稱作X射線晶體學的方法，科學家們解開了這一結(jié)合物的細節(jié),。當ATG12和ATG5聚合到一起時,，它們會形成一種剛性結(jié)構(gòu)，構(gòu)建出一個由進化上保守的氨基酸組成的表面區(qū)域,，促進LC3脂質(zhì)化,。研究人員通過突變這些保守的氨基酸，阻止自噬體形成證實了這一研究發(fā)現(xiàn),。
Otomo和同事們還確定ATG12-ATG5偶聯(lián)物的一個表面結(jié)合了ATG3,。ATG3是將LC3附著于脂質(zhì)的另一種必需酶。
有了這一新知識,，研究人員希望能夠設(shè)計出抑制自噬體形成的分子,，這是對癌癥治療具有重要意義的一個研究方向,。例如，將一種直接抑制ATG3結(jié)合的藥物與當前治療協(xié)同使用,，可使癌癥治療更為有效,，阻止癌細胞再循環(huán)營養(yǎng)物質(zhì)延長生存。
他說：“最終,，我們想了解自噬每一步的分子機制,。隨著我們朝著這一目標不斷取得進展,，我們將能更好地了解如何操縱這一信號通路滿足治療目的,。這仍是一個年輕的研究領(lǐng)域，還有許多未知事物,。這項工作還只是剛剛開始,。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nsmb.2431
PMC:
PMID:
Structure of the human ATG12~ATG5 conjugate required for LC3 lipidation in autophagy
Chinatsu Otomo,1 Zoltan Metlagel,1, 3 Giichi Takaesu2, 3 & Takanori Otomo1
The autophagy factor ATG12~ATG5 conjugate exhibits E3 ligase–like activity which facilitates the lipidation of members of the LC3 family. The crystal structure of the human ATG12~ATG5 conjugate bound to the N-terminal region of ATG16L1, the factor that recruits the conjugate to autophagosomal membranes, reveals an integrated architecture in which ATG12 docks onto ATG5 through conserved residues. ATG12 and ATG5 are oriented such that other conserved residues on each molecule, including the conjugation junction, form a continuous surface patch. Mutagenesis data support the importance of both the interface between ATG12 and ATG5 and the continuous patch for E3 activity. The ATG12~ATG5 conjugate interacts with the E2 enzyme ATG3 with high affinity through another surface location that is exclusive to ATG12, suggesting a different role of the continuous patch in E3 activity. These findings provide a foundation for understanding the mechanism of LC3 lipidation.
