來自四川大學,、德克薩斯大學西南醫(yī)學中心等處的研究人員在少突膠質細胞分化分子機制研究中取得重要進展，證實少突膠質細胞細胞譜系決定因子Olig2通過將染色質重塑因子定位到特異性增強子上,，啟動調控了少突膠質細胞分化,。相關論文發(fā)布在1月17日的《細胞》（Cell）雜志上,。
領導這一研究的是華人科學家,、德克薩斯大學西南醫(yī)學中心Q. Richard Lu博士。四川大學為這篇論文的第一研究單位,。四川大學華西第二醫(yī)院的余洋（Yang Yu,，音譯）為論文的第一作者。
少突膠質細胞(Oligodendrocyte, OL)是中樞神經系統(tǒng)的髓鞘形成細胞,，在神經元信息快速傳導以及軸突的功能維持方面其重要作用,。成熟的少突膠質細胞來源于其前體細胞，在最終包繞軸突形成髓鞘之前,，前體細胞需歷經一系列的發(fā)育過程,，包括髓鞘相關基因的表達和細胞形態(tài)的改變。越來越多的研究表明,，很多精神異常疾病都與少突膠質細胞發(fā)育異常,、脫髓鞘或髓鞘再生障礙有關。因此少突膠質細胞增殖和分化研究在發(fā)育生物學中具有重大意義,。
過去的研究證實,， Olig2是一種少突膠質細胞轉錄因子，與前體細胞增殖和向少圖膠質細胞分化密切相關,。然而其分子作用機制還有待更進一步的解析,。
在這篇文章中研究人員證實，在分化起始階段ATP依賴的SWI/SNF染色質重塑酶Smarca4/Brg1激活,，對于啟動和促進少突膠質細胞譜系分化進程和成熟至關重要,。利用ChIP-seq進行全基因組分階段研究揭示，少突膠質細胞譜系決定因子Olig2充當了一種預模式（prepatterning）因子,，引導Smarca4/Brg1到達少突膠質細胞特異性增強子,。研究表明將招募Smarca4/Brg1至不同的髓鞘形成調控基因組受到了發(fā)育調控。功能分析相對于染色質表觀遺傳標記的Smarca4/Brg1和Olig2相互定位,，揭示出階段特異性的cis調控元件,，預測了數(shù)組控制少突膠質細胞分化的轉錄調控因子。
新研究結果表明Olig2調控了Smarca4/Brg1依賴性的染色質重塑復合物的功能特異性和活性,，以及轉錄相關染色質修飾,，這對于精確地啟動和建立轉錄程序，促進少突膠質細胞分化及隨后中樞神經細胞的髓鞘形成至關重要,。
這項研究不僅揭示了少突膠質細胞分化分子調控機制,，對于深入了解少突膠質細胞相關的神經疾病發(fā)病機理也具有重要的意義。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.cell.2012.12.006
PMC:
PMID:
Olig2 Targets Chromatin Remodelers to Enhancers to Initiate Oligodendrocyte Differentiation
Yang Yu, Ying Chen, Bongwoo Kim, Haibo Wang, Chuntao Zhao, Xuelian He, Lei Liu, Wei Liu, Lai Man N. Wu, Meng Mao, Jonah R. Chan, Jiang Wu, Q. Richard Lu
Establishment of oligodendrocyte identity is crucial for subsequent events of myelination in the CNS. Here, we demonstrate that activation of ATP-dependent SWI/SNF chromatin-remodeling enzyme Smarca4/Brg1 at the differentiation onset is necessary and sufficient to initiate and promote oligodendrocyte lineage progression and maturation. Genome-wide multistage studies by ChIP-seq reveal that oligodendrocyte-lineage determination factor Olig2 functions as a prepatterning factor to direct Smarca4/Brg1 to oligodendrocyte-specific enhancers. Recruitment of Smarca4/Brg1 to distinct subsets of myelination regulatory genes is developmentally regulated. Functional analyses of Smarca4/Brg1 and Olig2 co-occupancy relative to chromatin epigenetic marking uncover stage-specific cis-regulatory elements that predict sets of transcriptional regulators controlling oligodendrocyte differentiation. Together, our results demonstrate that regulation of the functional specificity and activity of a Smarca4/Brg1-dependent chromatin-remodeling complex by Olig2, coupled with transcriptionally linked chromatin modifications, is critical to precisely initiate and establish the transcriptional program that promotes oligodendrocyte differentiation and subsequent myelination of the CNS.
