近日來自中科院遺傳與發(fā)育生物學研究所、湖北大學的研究人員在阿爾茨海默氏癥研究中取得重要進展,，他們在果蠅中發(fā)現(xiàn)HDAC6突變可挽救人類tau誘導的微管缺陷,。相關論文“HDAC6 mutations rescue human tau-induced microtubule defects in Drosophila”發(fā)表在3月4日的《美國科學院院刊》（PNAS）上,。
領導這一研究的是中科院遺傳與發(fā)育生物學研究所的張永清(Yong Q-Zhang)研究員,。其主要研究方向是利用傳統(tǒng)的模式動物果蠅進行神經(jīng)生物學的基礎應用研究。張永清研究組博士研究生熊英為第一作者,，該研究得到了中科院和國家自然科學基金委的資助,。
阿爾茨海默氏癥
阿爾茨海默氏癥（AD）即我們常說的老年癡呆癥。在65歲以上的人群中,，大約10%患有阿爾茨海默氏癥,，這也讓此病成為最常見的神經(jīng)退行性疾病。隨著社會人口的老齡化,，其發(fā)病率呈上升趨勢,，但目前卻沒有準確診斷和有效治療的方法。阿爾茨海默氏癥的神經(jīng)病理學標志包括神經(jīng)元減少,，以及神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的出現(xiàn),。神經(jīng)纖維纏結(jié)是神經(jīng)內(nèi)包涵體，早在80年代Tau蛋白就被證明是神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要構(gòu)成部分,，2010年該蛋白的基因被證實是帕金森氏癥的主要危險基因之一,。
Tau蛋白是一種分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的低分子量含磷糖蛋白，它能與神經(jīng)軸突內(nèi)的微管結(jié)合,，具有誘導與促進微管蛋白聚合成微管,，防止微管解聚、維持微管功能的穩(wěn)定的的功能,。對記憶和正常大腦功能起重要的作用,。然而，在阿爾茨海默氏癥和其他神經(jīng)退行性疾病中，tau蛋白不僅不再發(fā)揮正常功能,，還會轉(zhuǎn)變?yōu)槠茐哪X細胞的“惡棍”因子,。此時，tau蛋白發(fā)生異常磷酸化或糖基化以及泛素蛋白化時,，tau蛋白會失去對微管的穩(wěn)定作用,，導致神經(jīng)纖維退化，功能喪失,。
當前,，人們將紫杉酚（paclitaxel）和埃坡霉素D（epothilone D）等微管穩(wěn)定藥物視作是AD及相關Tau病可能的治療方法。然而這些微管穩(wěn)定藥物會導致如神經(jīng)病變和中性粒細胞減少等一些常見副作用,。
為了發(fā)現(xiàn)能夠抑制tau誘導微管缺陷的新因子,，研究人員構(gòu)建出了一種肌肉細胞異位表達人類tau的果蠅模型，利用這一模型研究人員可以對微管網(wǎng)絡進行清晰成像,。研究人員證實過表達的tau被過度磷酸化,，導致了微管密度降低，及更大的碎片,，這與從前在阿爾茨海默氏癥患者和小鼠模型中的研究結(jié)果相一致。利用遺傳篩查,，研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙?；? (HDAC6)無效突變（null mutation）可以挽救肌肉和神經(jīng)元中tau誘導的微管缺陷。研究人員采用遺傳和藥理學方法抑制HDAC6的tubulin特異性脫乙?；富钚?，證實這一挽救效應有可能是通過增進微管乙酰化所介導,。
這些研究結(jié)果表明了HDAC6有可能是阿爾茨海默氏癥和相關Tau病的一種獨特的有潛力的藥物靶點,，從而為該領域研究指明了新方向。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1073/pnas.1207586110
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PMID:
HDAC6 mutations rescue human tau-induced microtubule defects in Drosophila
Ying Xiong, Kai Zhao, Jiaxi Wu, Zhiheng Xu, Shan Jin and Yong Q-Zhang.
Neurons from the brains of Alzheimer’s disease (AD) and related tauopathy patients contain neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau protein. Tau normally stabilizes microtubules (MTs); however, tau hyperphosphorylation leads to loss of this function with consequent MT destabilization and neuronal dysfunction. Accordingly, MT-stabilizing drugs such as paclitaxel and epothilone D have been shown as possible therapies for AD and related tauopathies. However, MT-stabilizing drugs have common side effects such as neuropathy and neutropenia. To find previously undescribed suppressors of tau-induced MT defects, we established a Drosophila model ectopically expressing human tau in muscle cells, which allow for clear visualization of the MT network. Overexpressed tau was hyperphosphorylated and resulted in decreased MT density and greater fragmentation, consistent with previous reports in AD patients and mouse models. From a genetic screen, we found that a histone deacetylase 6 (HDAC6) null mutation rescued tau-induced MT defects in both muscles and neurons. Genetic and pharmacological inhibition of the tubulin-specific deacetylase activity of HDAC6 indicates that the rescue effect may be mediated by increased MT acetylation. These findings reveal HDAC6 as a unique potential drug target for AD and related tauopathies.
