人類的遺傳信息儲(chǔ)存于DNA。雖然人體所有體細(xì)胞DNA都一樣,，其編碼基因的表達(dá)在不同細(xì)胞中卻不盡相同,。那么，基因在不同類型的細(xì)胞中怎樣選擇性表達(dá)呢,？人類DNA長(zhǎng)達(dá)1.8米,，通常纏繞在組蛋白上形成核小體，核小體經(jīng)進(jìn)一步折疊將DNA包裝在小小的細(xì)胞核中,。組蛋白起著DNA守護(hù)者的作用,，決定著DNA上哪些基因可以表達(dá)。組蛋白自身有多種修飾,，可能組成在細(xì)胞分裂時(shí)可遺傳至下一代的密碼,，即“組蛋白密碼”，用以指導(dǎo)基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控,。最近科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，已分化的人類體細(xì)胞經(jīng)過重編程變成具有可發(fā)育成個(gè)體潛力的全能細(xì)胞，該過程改變的就是表觀遺傳調(diào)控,。細(xì)胞內(nèi)的各種分子常常處于不斷合成與降解的更新中,，但為了保持遺傳信息的穩(wěn)定性，其DNA并不會(huì)降解,。在體細(xì)胞中,，作為DNA的守護(hù)者及表觀遺傳信息載體的組蛋白也一直被認(rèn)為不會(huì)降解。
然而,，中國科學(xué)院微生物研究所劉翠華副研究員與北京師范大學(xué)邱小波教授研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)合作研究發(fā)現(xiàn),，在精子發(fā)生和體細(xì)胞DNA損傷修復(fù)過程中，組蛋白均會(huì)降解,，修正了科學(xué)界關(guān)于體細(xì)胞組蛋白不降解的理論,。在精子發(fā)生過程中，單倍體基因組中約96%的組蛋白最終都會(huì)丟失,，只有4％的組蛋白將其所載表觀遺傳信息傳給了下一代,。精子中組蛋白的選擇性降解可能有利于清除可導(dǎo)致疾病的表觀遺傳標(biāo)記,，并避免清除從父代獲得的、有益的表觀遺傳印記,。在病原菌感染,、核輻射或某些致癌物影響下，細(xì)胞內(nèi)DNA常會(huì)發(fā)生損傷,。如不及時(shí)修復(fù)DNA損傷,，細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生癌變，甚至危及存活,。為了有效地修復(fù)損傷的DNA, 組蛋白必需從核小體中釋放出來,，從而為DNA修復(fù)蛋白順利到達(dá)工作位點(diǎn)提供足夠的空間保障。所以,，此時(shí)的組蛋白降解可確保損傷的DNA被及時(shí)修復(fù),，以維持細(xì)胞的遺傳信息穩(wěn)定。
細(xì)胞內(nèi)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的降解通常依賴于泛素化介導(dǎo)的蛋白酶體通路,。本項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)乙?；皇欠核鼗?，介導(dǎo)了組蛋白通過特異的蛋白酶體降解。泛素化和乙?；謩e為兩種不同的蛋白翻譯后修飾,，在基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控中都起著重要的調(diào)控作用。如泛素化一樣,，乙?；粌H修飾組蛋白，還可以修飾眾多其它蛋白,。目前已在七千多種人類蛋白中發(fā)現(xiàn)兩萬多個(gè)乙?；稽c(diǎn)。因此,，本研究的發(fā)現(xiàn)將可能開辟關(guān)于乙?；閷?dǎo)蛋白質(zhì)降解研究的一個(gè)嶄新領(lǐng)域。該研究還首次揭示組蛋白去乙?；敢种苿┐龠M(jìn)DNA雙鏈斷裂誘導(dǎo)的,、由乙酰化介導(dǎo)的組蛋白降解,，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)DNA損傷的敏感性,，促進(jìn)細(xì)胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)為它們的臨床應(yīng)用提供了重要基礎(chǔ),。
蛋白酶體為由幾十個(gè)蛋白亞基組成的復(fù)合蛋白酶,，負(fù)責(zé)各種細(xì)胞中絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的降解,。它調(diào)控著幾乎所有的人類生命活動(dòng)，包括細(xì)胞增殖,、分化及凋亡,，DNA修復(fù)與轉(zhuǎn)錄，和蛋白質(zhì)質(zhì)量控制,，并參與傳染病病原體的入侵,、致病和人類機(jī)體的免疫應(yīng)答等過程。本研究第一次揭示組織特異性蛋白酶體的存在,，發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物睪丸中的多數(shù)蛋白酶體（被命名為“生精蛋白酶體”）包含一個(gè)特殊激活因子,，一個(gè)精細(xì)胞和精子特異的且與激活因子相鄰的新亞基及三個(gè)特殊的催化亞基。 正是這一睪丸特異性蛋白酶體負(fù)責(zé)精子發(fā)生過程中依賴于乙?；慕M蛋白降解,。這些結(jié)果為再生醫(yī)學(xué)研究以及感染、癌癥和男性不育等疾病的治療提供了新思路,。
相關(guān)論文已發(fā)表在最新一期國際刊物《細(xì)胞》上,。微生物所病原室的劉翠華副研究員為本文的共同第一作者，北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的邱小波教授為該文的通訊作者,。參與這一工作的研究人員來自北京師范大學(xué),，中國科學(xué)院微生物研究所、中國科學(xué)院動(dòng)物研究所,、中國科學(xué)院生物物理研究所,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、日本筑波大學(xué),、美國加州大學(xué)舊金山分校,、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院,、美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院等十個(gè)國內(nèi)外高等院?；蚩蒲袡C(jī)構(gòu)。(生物谷Bioon.com)
生物谷推薦英文摘要：
Cell, Volume 153, Issue 5, 1012-1024, 23 May 2013
doi：10.1016/j.cell.2013.04.032
Acetylation-Mediated Proteasomal Degradation of Core Histones during DNA Repair and Spermatogenesis
Histone acetylation plays critical roles in chromatin remodeling, DNA repair, and epigenetic regulation of gene expression, but the underlying mechanisms are unclear. Proteasomes usually catalyze ATP- and polyubiquitin-dependent proteolysis. Here, we show that the proteasomes containing the activator PA200 catalyze the polyubiquitin-independent degradation of histones. Most proteasomes in mammalian testes (“spermatoproteasomes”) contain a spermatid/sperm-specific α subunit α4 s/PSMA8 and/or the catalytic β subunits of immunoproteasomes in addition to PA200. Deletion of PA200 in mice abolishes acetylation-dependent degradation of somatic core histones during DNA double-strand breaks and delays core histone disappearance in elongated spermatids. Purified PA200 greatly promotes ATP-independent proteasomal degradation of the acetylated core histones, but not polyubiquitinated proteins. Furthermore, acetylation on histones is required for their binding to the bromodomain-like regions in PA200 and its yeast ortholog, Blm10. Thus, PA200/Blm10 specifically targets the core histones for acetylation-mediated degradation by proteasomes, providing mechanisms by which acetylation regulates histone degradation, DNA repair, and spermatogenesis.
