干細胞領域國際期刊《干細胞》(Stem Cells)近日在線發(fā)表了中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所王綱研究組的最新研究成果——Stimulation of somatic cell reprogramming by ERas-Akt-FoxO1 signaling axis,。該工作發(fā)現(xiàn)與癌癥相關的ERas-Akt信號轉導通路通過克服抑癌基因FoxO1的阻礙作用,，促進體細胞的“重編程”而產(chǎn)生誘導多能干細胞,，為誘導多能干細胞的產(chǎn)生原理及方法改進提供了新的視角,。
多能干細胞（Pluripotent Stem Cells）具有自我更新、快速增殖和向三個胚層細胞分化的多能性等特征,，理論上可以為細胞治療提供無限的細胞來源,，是再生醫(yī)學研究領域一個至關重要的研究方向。近年來,，一項極為突出的重編程技術,，是通過外源過表達多能性轉錄因子（Oct4，Sox2,，Klf4和c-Myc）將已分化的體細胞逆轉為誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）,。iPSC技術的出現(xiàn)為細胞治療及很多遺傳疾病的研究帶來了新的希望,，但目前iPS技術仍面臨著誘導效率低及分子機理不清等問題。
在王綱研究員指導下,，博士研究生于勇等人通過一系列分子和細胞生物學手段發(fā)現(xiàn),，在干細胞及某些癌癥細胞中高表達的一個基因ERas可以加速iPSC誘導進程并提高其產(chǎn)生效率,。在重編程過程中，ERas緊密偶聯(lián)Akt信號參與對iPSC誘導的促進作用,，而且ERas對Akt信號激活只發(fā)生在體細胞重編程過程中一個特定的時間段,。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，抑癌基因FoxO1是體細胞重編程過程中的一個障礙,，而ERas-Akt信號對iPSC的促進通是通過克服FoxO1的阻礙而起作用,。
多能干細胞與癌癥細胞在細胞生物學特征上有諸多相似性，比如快速增殖,、分裂而不分化等特征,。Akt磷酸化與成體干細胞和癌癥干細胞的活化有著密切的聯(lián)系，例如磷酸化的Akt則可以作為分子標記區(qū)分靜息態(tài)和活化態(tài)的表皮干細胞,；有研究推斷,，在某些組織里面，癌癥干細胞可能起源于正常的成體干細胞或祖細胞,，而非正常激活的Akt信號也可用于標記著癌癥細胞的起始,。這項研究發(fā)現(xiàn)，重編程過程中的細胞命運轉變可能伴隨著Akt信號的激活和下降,。作為癌癥生物學中的重要通路,，ERas-Akt-FoxO1信號轉導通路在體細胞重編程過程中也發(fā)揮著積極的作用，這項發(fā)現(xiàn)為了解iPSC形成機制提供了新的理解,，同時提出體內(nèi)的癌癥發(fā)生很可能是由體內(nèi)細胞的“重編程”事件所誘發(fā),。
這項研究工作得到了美國約翰霍普金斯大學程臨釗教授、中國科技大學高平教授,，以及生化與細胞所李勁松研究員和胡蘋研究員的大力支持,，并獲得了中科院、科技部及國家自然科學基金委的資助,。（生物谷 Bioon.com）
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Stem Cell DOI: 10.1002/stem.1447
Stimulation of Somatic Cell Reprogramming by Eras-Akt-Foxo1 Signaling Axis
Yong Yu, Dan Liang, Qing Tian, Xiaona Chen, Bo Jiang, Bin-Kuan Chou, Ping Hu, Linzhao Cheng, Ping Gao, Jinsong Li, Gang Wang
Reprogramming of somatic cells to induced pluripotent stem cells (iPSCs) shares much similarity to the cancer initiation process, and the molecular mechanisms underlying both processes remain to be elucidated. Here, we report that a tumor- or embryonic stem cell(ESC)-specific Ras gene ERas, which encodes a constitutively active form of GTPase, and its downstream Phosphoinositide-3 kinase (PI3K)/Akt signaling pathway are important facilitators for the somatic reprogramming process. We found that overexpression of ERas retrovirally enhanced mouse iPSC induction while ERas knockdown repressed it. Modulation of Akt signaling by genetic or chemical means greatly impacted the reprogramming efficiency. Forced expression of a constitutively active Akt1 gene could rescue the reduced efficiency resulting from ERas knockdown, and point-mutation analyses further revealed that ERas is tightly coupled with Akt signaling to enhance reprogramming. Mechanistically, the forkhead transcription factor FoxO1 can function as a barrier to the iPSC induction, and the inactivation of FoxO1 by Akt-dependent phosphorylation largely accounts for the enhancing effect of ERas-Akt signaling on reprogramming. Collectively, these results unravel the significance of the ERas-Akt-FoxO1 signaling axis in iPSC generation, suggesting a possibly shared molecular basis for both somatic reprogramming and cancer initiation.
