在過(guò)去的二十年里,，伴隨著納米技術(shù)的迅速發(fā)展，科學(xué)家一直致力于開(kāi)發(fā)能夠顯著提高藥物的生物利用度的新型藥物納米載體或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),。這些藥物納米載體或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)需具備“智能性”，即不僅需要構(gòu)筑規(guī)整有序的結(jié)構(gòu)骨架實(shí)現(xiàn)高效地負(fù)載治療藥物,，而且可以在人體內(nèi)病理部位的特定環(huán)境刺激下能夠靶向性地釋放負(fù)載的藥物,，用于特定的治療,，從而有效地減輕藥物對(duì)正常組織或細(xì)胞的傷害。
自從上個(gè)世紀(jì)60年代囊泡被發(fā)現(xiàn)以來(lái),，由于其獨(dú)特的空腔能夠包封藥物,，因此，囊泡已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于納米載體或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的研究中,。在囊泡的構(gòu)建方面,，具有刺激響應(yīng)性質(zhì)的超分子兩親體構(gòu)建模塊在發(fā)展刺激響應(yīng)的納米載體或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)方面有著更好的前景，因?yàn)樵摮肿觾捎H體具有較好的“智能性”,，實(shí)現(xiàn)人體內(nèi)特定藥物釋放的功能,。
迄今為止，僅少數(shù)研究報(bào)道了基于主客體之間相互作用的超分子兩親體構(gòu)筑的囊泡,，并用于藥物納米載體或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的就更加缺乏,。因此，基于主客體作用形成的超分子兩親體構(gòu)建具有刺激響應(yīng)的“智能”超分子囊泡在生物醫(yī)學(xué),，特別是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方面具有重要的作用,。
此外，在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中能夠引發(fā)超分子囊泡釋放藥物的最理想的刺激因素是來(lái)自生物體本身,，尤其是來(lái)自癌細(xì)胞不同于正常細(xì)胞所特有的環(huán)境因素,，比如眾所周知的癌細(xì)胞的pH值明顯小于正常細(xì)胞的pH值。所以,，構(gòu)建新型超分子兩親體組裝的具有pH響應(yīng)性的超分子囊泡,，實(shí)現(xiàn)正常細(xì)胞pH值環(huán)境下負(fù)載藥物，不釋放藥物,，而到達(dá)癌細(xì)胞偏酸性環(huán)境下迅速釋放抗癌藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)顯得尤為重要,。
由對(duì)苯二酚或?qū)Ρ蕉用褜?duì)位橋聯(lián)形成的柱芳烴是一類(lèi)新型的超分子大環(huán)主體化合物，由于其獨(dú)特的剛性且對(duì)稱(chēng)的柱狀結(jié)構(gòu),，使得柱芳烴作為大環(huán)主體可以選擇性識(shí)別不同類(lèi)型的客體分子,。因此，柱芳烴在構(gòu)筑各種有趣的諸如納米材料,、化學(xué)傳感器,、跨膜通道和超分子聚合物等超分子體系方面引起了廣泛的關(guān)注。
最近,，南京大學(xué)介觀化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,、化學(xué)化工學(xué)院有機(jī)化學(xué)學(xué)科超分子化學(xué)和智能材料課題組王樂(lè)勇教授和潘毅教授成功地構(gòu)建了基于水溶性柱[6]芳烴和二茂鐵衍生物包結(jié)絡(luò)合作用的新型超分子囊泡，并首次實(shí)現(xiàn)了pH調(diào)控的超分子囊泡體系應(yīng)用于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),。相關(guān)研究論文近日以文章形式發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上,。
該課題組研究人員深入地研究了新型超分子組裝體，并成功實(shí)現(xiàn)了其構(gòu)建的超分子囊泡用于抗癌藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),。研究發(fā)現(xiàn),，二茂鐵衍生物——N-1-癸基-二茂鐵甲胺（G）可以在水中與水溶性柱柱[6]芳烴(WP6)借助疏水與主客體作用形成穩(wěn)定的超分子兩親體,，該兩親體在水中可以進(jìn)一步自組裝成具有pH響應(yīng)的超分子囊泡，可以通過(guò)調(diào)節(jié)溶液的pH值實(shí)現(xiàn)囊泡可逆的形成與崩解,，從而實(shí)現(xiàn)抗癌藥物米托蒽醌（MTZ）的轉(zhuǎn)運(yùn),。
因此，在這項(xiàng)研究中,，研究人員首次實(shí)現(xiàn)了將基于柱芳烴的超分子囊泡用于抗癌藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),，即該新型超分子囊泡可以高效地負(fù)載抗癌藥物MTZ，在人體正常生理環(huán)境下不釋放藥物,，而在癌細(xì)胞偏酸性環(huán)境中可以實(shí)現(xiàn)抗癌藥物的快速釋放,，這一點(diǎn)對(duì)于開(kāi)發(fā)高效的抗癌藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有著非常重要的意義。更重要的是,，細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明這種載藥的超分子囊泡可以有效地進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),，實(shí)現(xiàn)其對(duì)正常細(xì)胞的低毒性，而達(dá)到顯著滅殺癌細(xì)胞的效果,。
該課題研究得到了科技部重大研究計(jì)劃科學(xué)基金和國(guó)家自然科學(xué)基金的支持,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1021/ja405014r
PMC:
PMID:
pH-Responsive Supramolecular Vesicles Based on Water-Soluble Pillar[6]arene and Ferrocene Derivative for Drug Delivery
Qunpeng Duan †, Yu Cao †, Yan Li ‡, Xiaoyu Hu †, Tangxin Xiao †, Chen Lin †, Yi Pan †, and Leyong Wang *†
The drug delivery system based on supramolecular vesicles that were self-assembled by a novel host–guest inclusion complex between a water-soluble pillar[6]arene (WP6) and hydrophobic ferrocene derivative in water has been developed. The inclusion complexation between WP6 and ferrocene derivative in water was studied by 1H NMR, UV–vis, and fluorescence spectroscopy, which showed a high binding constant of (1.27 ± 0.42) × 105 M–1 with 1:1 binding stoichiometry. This resulting inclusion complex could self-assemble into supramolecular vesicles that displayed a significant pH-responsive behavior in aqueous solution, which were investigated by fluorescent probe technique, dynamic laser scattering, and transmission electron microscopy. Furthermore, the drug loading and in vitro drug release studies demonstrated that these supramolecular vesicles were able to encapsulate mitoxantrone (MTZ) to achieve MTZ-loaded vesicles, which particularly showed rapid MTZ release at low-pH environment. More importantly, the cellular uptake of these pH-responsive MTZ-loaded vesicles by cancer cells was observed by living cell imaging techniques, and their cytotoxicity assay indicated that unloaded vesicles had low toxicity to normal cells, which could dramatically reduce the toxicity of MTZ upon loading of MTZ. Meanwhile, MTZ-loaded vesicles exhibited comparable anticancer activity in vitro as free MTZ to cancer cells under examined conditions. This study suggests that such supramolecular vesicles have great potential as controlled drug delivery systems.
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