激酶抑制劑STI571（Gleevec：Novartis）能夠使患有長期骨髓性白血病的病人完全免除長期的疾病困擾,。但在疾病惡化較早的病人則往往對這種藥物有抗藥性,。已經發(fā)現(xiàn)是BCR-ABL激酶結構域的突變導致了對藥物的抗性。Azam et al.在Cell上報道,，建立了一個體外篩選體系來尋找突變形式的BCR-ABL,，對導致藥物抗性的蛋白突變獲得了一個完整的認識。
激酶常常存在活化形式和自身抑制形式之間的平衡,。對STI571和ABL結構域一起的共結晶顯示藥物能夠特異性的將激酶的構象關閉而抑制激酶的活性,。因此對STI571有藥物抗性的病人則常常具有BCR－ABL激酶結構域的突變。
Azam et al.猜想導致抗藥性的突變是否也會存在于蛋白質的其它結構域中呢？他們將BCR-ABL基因轉入細菌體系,，再將細菌的DNA修復系統(tǒng)缺陷,，導致產生基因的隨機突變。這種篩選的方法使研究者發(fā)現(xiàn)了59種也能夠產生藥物抗性的蛋白突變體,，其中只有13種是在藥物抗性的病人身上發(fā)現(xiàn)過的,。
這些突變體蛋白怎樣導致藥物抗性呢？26個與藥物抗性有關的突變位于蛋白的激酶結構域之外,。結構建模分析表明許多突變使ABL激酶的關閉構象不穩(wěn)定,，從而使蛋白更容易向開放的活化形式轉變。這些突變都抑制了藥物與激酶的結合,，因此這些突變都抑制了藥物的作用和促進了癌癥的發(fā)展,。
A構建了體外篩選模型構思非常奇妙，對許多其它抗腫瘤藥物的篩選也非常重要,。對藥物抗性蛋白的深入分析對正確評價今后藥物的篩選也是非常重要的,。
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ORIGINAL RESEARCH PAPERAzam, M., Latek, R. R. & Daley, G. R. Mechanisms of autoinhibition and STI-571/Imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL. Cell 112, 831-843 (2003) | PubMed | ChemPort |
