研究人員在跟蹤突變斑馬魚胚胎的貧血癥起因過程中,，發(fā)現(xiàn)了一種引導(dǎo)某些血細(xì)胞形成的蛋白,。
這項研究由Howard Hughes 醫(yī)學(xué)研究所的Leonard I. Zon和Alan J. Davidson 領(lǐng)導(dǎo),，發(fā)表在9月18日期的《自然》雜志上,。Zon 和 Davidson 與Dana-Farber癌癥研究所,、Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所和德國Max Planck發(fā)育生物學(xué)研究所以及羅切斯特大學(xué)的研究人員進(jìn)行了合作,。
最初,，研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做kugelig (kgg)的突變斑馬魚胚胎除尾部發(fā)育畸形外,，還產(chǎn)生一種致命的貧血癥。
“評估了kgg突變體的造血干細(xì)胞后,，我們意識到這個突變似乎影響了血細(xì)胞產(chǎn)生的遺傳程序,。”Zon說。“血管形成的遺傳程序看上去完全正常,，但好像還存在一些特異之處使我們想要進(jìn)一步探查這個突變體,。”
研究人員將kgg突變斑馬魚的遺傳缺陷追溯到一個叫做cdx4的基因。這個基因是“尾部”基因家族的一員,，其它研究人員已經(jīng)證明該該基因是控制發(fā)育的hox基因家族的調(diào)控基因,。hox基因已知控制著動物身體的形狀，但沒有人想到尾部基因與hox基因的組合也有調(diào)控干細(xì)胞,、尤其是血液干細(xì)胞的作用,。
當(dāng)研究人員除去正常斑馬魚中的cdx4基因時，他們觀察到kgg突變體中同樣的缺陷,。相反,，將正常cdx4 基因?qū)雓gg 突變斑馬魚中也能彌補這個缺陷。
為查明cdx4基因是否控制著hox 基因,，研究人員令突變斑馬魚過量表達(dá)hox基因家族的各個成員,。研究人員發(fā)現(xiàn)只有特定一些hox基因能恢復(fù)kgg突變斑馬魚的血液形成功能。
“因此,，似乎是特定的hox基因在調(diào)控血細(xì)胞,，而其它hox基因則不那么重要。”Zon說,。“通過這些實驗,，我們可以明確的下結(jié)論，cdx4控制著一些hox 基因,，它調(diào)節(jié)著血液的發(fā)育,。”
在明確cdx4調(diào)控功能的進(jìn)一步研究中,，研究人員令正常斑馬魚過量表達(dá)cdx4。“我們發(fā)現(xiàn),，胚胎的中部,，也就是正常情況下不含血細(xì)胞的中胚，轉(zhuǎn)化成了血細(xì)胞,。”Zon說,。“因此，我們證明過量表達(dá)的cdx4 改變了hox基因的表達(dá),，也改變了中胚的命運,。”他說。
“這真是出人意料,，因為多年來,，我們一直在尋找能改變胚胎中部發(fā)育為血液的調(diào)控因子，但一直沒有找到,。”他說,。
為將這一發(fā)現(xiàn)延伸到哺乳動物，研究人員研究了小鼠胚胎造血干細(xì)胞中的Cdx4/Hox 機制,。他們發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎干細(xì)胞中中過量表達(dá)的Cdx4不僅改變了小鼠Hox 基因的表達(dá),，還引起造血祖細(xì)胞數(shù)目的明顯增多。
Zon認(rèn)為,，研究小組的這些發(fā)現(xiàn)不僅增加了對胚胎血液形成機制的了解,，還將有助于揭示造血機制在人類的白血病中發(fā)生了什么故障。
“我們知道人類也有cdx4基因版本,，也就是CDX2,。當(dāng)CDX2與一個叫做TEL融合時就會導(dǎo)致白血病。”Zon說,。他和他的同事相信,，這種融合破壞了細(xì)胞的正常HOX調(diào)控功能，將細(xì)胞轉(zhuǎn)化為白血病細(xì)胞,。同樣，與白血病有關(guān)的MLL基因可能也與cdx4/hox信號傳導(dǎo)機制有關(guān),。
“因此,，我們相信存在一個由MLL、CDX融合甚至HOX融合導(dǎo)致的白血病亞型,。”Zon說,。“現(xiàn)在，有了這個斑馬魚系統(tǒng),，我們可以真正開始了解特定hox 和 cdx 基因在正常的血液發(fā)育中所起的作用,。”
