研究人員在跟蹤突變斑馬魚胚胎的貧血癥起因過程中,，發(fā)現(xiàn)了一種引導(dǎo)某些血細(xì)胞形成的蛋白,。
這項(xiàng)研究由Howard Hughes 醫(yī)學(xué)研究所的Leonard I. Zon和Alan J. Davidson 領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)表在9月18日期的《自然》雜志上,。Zon 和 Davidson 與Dana-Farber癌癥研究所,、Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所和德國(guó)Max Planck發(fā)育生物學(xué)研究所以及羅切斯特大學(xué)的研究人員進(jìn)行了合作。
最初,，研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做kugelig (kgg)的突變斑馬魚胚胎除尾部發(fā)育畸形外,，還產(chǎn)生一種致命的貧血癥。
“評(píng)估了kgg突變體的造血干細(xì)胞后,，我們意識(shí)到這個(gè)突變似乎影響了血細(xì)胞產(chǎn)生的遺傳程序,。”Zon說。“血管形成的遺傳程序看上去完全正常，但好像還存在一些特異之處使我們想要進(jìn)一步探查這個(gè)突變體,。”
研究人員將kgg突變斑馬魚的遺傳缺陷追溯到一個(gè)叫做cdx4的基因,。這個(gè)基因是“尾部”基因家族的一員，其它研究人員已經(jīng)證明該該基因是控制發(fā)育的hox基因家族的調(diào)控基因,。hox基因已知控制著動(dòng)物身體的形狀,，但沒有人想到尾部基因與hox基因的組合也有調(diào)控干細(xì)胞、尤其是血液干細(xì)胞的作用,。
當(dāng)研究人員除去正常斑馬魚中的cdx4基因時(shí),，他們觀察到kgg突變體中同樣的缺陷。相反,，將正常cdx4 基因?qū)雓gg 突變斑馬魚中也能彌補(bǔ)這個(gè)缺陷,。
為查明cdx4基因是否控制著hox 基因，研究人員令突變斑馬魚過量表達(dá)hox基因家族的各個(gè)成員,。研究人員發(fā)現(xiàn)只有特定一些hox基因能恢復(fù)kgg突變斑馬魚的血液形成功能,。
“因此，似乎是特定的hox基因在調(diào)控血細(xì)胞,，而其它hox基因則不那么重要,。”Zon說。“通過這些實(shí)驗(yàn),，我們可以明確的下結(jié)論,，cdx4控制著一些hox 基因，它調(diào)節(jié)著血液的發(fā)育,。”
在明確cdx4調(diào)控功能的進(jìn)一步研究中,，研究人員令正常斑馬魚過量表達(dá)cdx4。“我們發(fā)現(xiàn),，胚胎的中部,，也就是正常情況下不含血細(xì)胞的中胚，轉(zhuǎn)化成了血細(xì)胞,。”Zon說,。“因此，我們證明過量表達(dá)的cdx4 改變了hox基因的表達(dá),，也改變了中胚的命運(yùn),。”他說。
“這真是出人意料,，因?yàn)槎嗄陙?，我們一直在尋找能改變胚胎中部發(fā)育為血液的調(diào)控因子，但一直沒有找到,。”他說,。
為將這一發(fā)現(xiàn)延伸到哺乳動(dòng)物，研究人員研究了小鼠胚胎造血干細(xì)胞中的Cdx4/Hox 機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎干細(xì)胞中中過量表達(dá)的Cdx4不僅改變了小鼠Hox 基因的表達(dá),，還引起造血祖細(xì)胞數(shù)目的明顯增多,。
Zon認(rèn)為,，研究小組的這些發(fā)現(xiàn)不僅增加了對(duì)胚胎血液形成機(jī)制的了解,，還將有助于揭示造血機(jī)制在人類的白血病中發(fā)生了什么故障。
“我們知道人類也有cdx4基因版本,，也就是CDX2,。當(dāng)CDX2與一個(gè)叫做TEL融合時(shí)就會(huì)導(dǎo)致白血病。”Zon說,。他和他的同事相信,，這種融合破壞了細(xì)胞的正常HOX調(diào)控功能，將細(xì)胞轉(zhuǎn)化為白血病細(xì)胞,。同樣,，與白血病有關(guān)的MLL基因可能也與cdx4/hox信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制有關(guān)。
“因此,，我們相信存在一個(gè)由MLL,、CDX融合甚至HOX融合導(dǎo)致的白血病亞型。”Zon說,。“現(xiàn)在,，有了這個(gè)斑馬魚系統(tǒng)，我們可以真正開始了解特定hox 和 cdx 基因在正常的血液發(fā)育中所起的作用,。”
