Nedd8 Conjugation Pathways(A) Nedd8 is covalently attached to members of the cullin family including Cul1 via the activity of NAE1 and Ubc12. COP9 is responsible for removing Nedd8 from cullins.(B) The C-terminal RING domain of Mdm2 is used to promote neddylation of at least three lysine residues in p53, which interacts with the N terminus of Mdm2. Neddylation appears to reduce the transactivation activity of p53. In contrast, ubiquitination occurs through recruitment of conjugating enzymes such as Ubc5 to the RING domain of Mdm2, leading to degradation of p53.(C) Multiple pathways impinge on p53 modification by ubiquitin-like proteins.
轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（transcriptional regulator）p53可以說是最有名的調(diào)控蛋白之一。通過自己的轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性，p53能夠誘導(dǎo)和DNA修復(fù),、細(xì)胞周期停止以及細(xì)胞凋亡相關(guān)的各種基因的表達(dá),，從而對(duì)細(xì)胞逆境和毒性逆境作出應(yīng)答。因此,，在大約一半的腫瘤中,，都發(fā)現(xiàn)p53發(fā)生了突變,。另一方面，p53本身又能夠被各種蛋白磷酸激酶（protein kinases）,、乙酰基轉(zhuǎn)移酶（acetylases）,、泛素連接酶（ubiqutin ligases）、水解酶（hydrolases）和SUMO連接酶（SUMO-conjugating enzyme）所作用,，而被復(fù)雜的調(diào)控。 正因?yàn)閜53的重要性和復(fù)雜性,，它一直是研究熱點(diǎn),，歷久不衰,。
在最新的一期《Cell》(July 9, 2004)上，University of Dundee的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了p53新的調(diào)控方式：Mdm2能夠促使Nedd8結(jié)合到p53,，而Nedd8的結(jié)合會(huì)抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性,。Nedd8是一種類泛素蛋白，它碳端的氨基乙酸（glycine）能夠通過異肽鍵（isopeptide）共價(jià)連接到其他蛋白的賴氨酸（lysine）殘基上,，這種類似于蛋白泛素化的過程稱為neddylation. 通過之前的研究，科學(xué)家已經(jīng)相當(dāng)清楚地知道Mdm2蛋白是p53的主要調(diào)控因子之一,，這種E3泛素連接酶（E3 ubiqutin ligase）能夠通過對(duì)p53泛素化調(diào)控p53，而Mdm2本身也通過自身泛素化（autoubiqutination）調(diào)控,。因此,，研究者設(shè)想,，那么p53是否存在類泛素化的neddylation過程呢,？
實(shí)驗(yàn)顯示,，Mdm2能夠和Nedd8結(jié)合，而且,，Mdm2的存在,，會(huì)明顯增加結(jié)合了Nedd8的p53的含量。對(duì)內(nèi)源性的p53和Mdm2的檢測(cè)表明,，二者都能夠發(fā)生neddylation,；不過，似乎只有一小部分p53結(jié)合Nedd8,。如果用RNAi來消除Mdm2,，p53 neddylation的穩(wěn)定程度就會(huì)降低，從反面證明了Mdm2對(duì)p53和Nedd8結(jié)合的介導(dǎo)作用,。
那neddylation對(duì)p53的活性有什么作用呢,？ 研究者利用溫度敏感系統(tǒng)證實(shí)，不能neddylation的p53比普通的p53有較高的轉(zhuǎn)錄活性,。接下來的問題是,，p53既然作為DNA損傷的檢測(cè)和修復(fù)機(jī)制的樞紐，p53的neddylation調(diào)控和DNA有關(guān)嗎,？過去的研究已經(jīng)知道,，DNA損傷會(huì)導(dǎo)致p53磷酸化，進(jìn)而抑制Mdm2和p53的結(jié)合而阻斷p53的泛素化,，穩(wěn)定p53而啟動(dòng)DNA修復(fù)等機(jī)制,。與之不同的是， neddylation并不能被DNA損傷導(dǎo)致的p53磷酸化阻斷,。
p53是我們?cè)谡婧松镏醒芯康米钌钊氲牡鞍字?，可是，每?dāng)我們有一點(diǎn)新發(fā)現(xiàn)時(shí),，反而會(huì)覺得我們對(duì)這個(gè)蛋白的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,。新的Nedd8調(diào)控途徑的發(fā)現(xiàn)也是如此，我們面對(duì)的不是更多的答案,，而是更多的問題：neddylation是p53的主要調(diào)控途徑抑或只是一個(gè)無關(guān)緊要的小分支,；這種修飾在什么樣的細(xì)胞生理?xiàng)l件下發(fā)生；修飾后的p53在功能上有什么重要變化,，等等,，還需要進(jìn)一步的研究。
