Notch途徑是一種重要的分子信號機制，自從發(fā)現(xiàn)一種具有凹槽翅膀的突變果蠅以來,，這個機制已經(jīng)知道了近一個世紀。后來的研究揭示出Notch基因編碼一種受體蛋白,，這種受體跨國兩層細胞膜并且能夠與一種配基相反應(yīng),。這種相互作用導(dǎo)致Notch蛋白細胞內(nèi)區(qū)域的分解并使它進入細胞質(zhì)中進而激活細胞核中的轉(zhuǎn)錄因子,。除了對果蠅翅膀結(jié)構(gòu)的影響,，Notch信號還對一些神經(jīng)細胞的命運和發(fā)育過程有重要作用，而且它還在人類到蠕蟲的不同物種中具有保守性,。在這種蛋白參與的所有過程中,，Notch信號分子能夠感受細胞命運的微小變化并將其放大,。

    Notch基因能夠被一種廣泛存在于細胞膜中的蛋白酶激活,。但是被配基活化的Notch受體如何躲過這種蛋白酶的消化卻一直是個謎?，F(xiàn)在,，RIKEN發(fā)育生物學中心的Shigo Hayashi和同事發(fā)現(xiàn)未受刺激細胞抑制Notch受體活化的機制,。這一發(fā)現(xiàn)刊登在2004年12月29日的Current Biology上,。

    近期其它實驗室的一些研究表明Notch級聯(lián)的一些階段發(fā)生了泛素化,，即形成了泛素蛋白復(fù)合體,。泛素化系統(tǒng)的功能是標記出需要降解的蛋白質(zhì)。Hayashi等人認為泛素化作用可能在Notch鈍化過程中起到一定的作用,。他們的注意力被一種叫做Nedd4的泛素連接酶所吸引,，因為這種酶在其它類型的跨膜蛋白處理中起到一定的作用,?？缒さ鞍自诒幌氨仨毷紫冉?jīng)過內(nèi)吞作用，而且已經(jīng)知道其它類型的泛素連接酶與配基活化的Notch的內(nèi)吞作用有關(guān),。

    這個研究組首次證明增加Nedd4活性能導(dǎo)致引起凹槽翅膀顯性特征的Notch的功能喪失并且縮減處理細胞的細胞質(zhì)中Notch的細胞內(nèi)區(qū)域,。這些結(jié)果表明Nedd4是早期Notch信號（在這種受體的細胞內(nèi)部分被分解之前）的拮抗劑,。進一步的研究確定出Nedd4與Notch反應(yīng)的特殊區(qū)域以及這個反應(yīng)在細胞膜上的起始位點。實驗表明Nedd4的抑制能夠?qū)е翹otch途徑活化水平的上升,。研究人員還檢測了Nedd4和一種叫做Deltex(Dx)的Notch受體活化配基的相互反應(yīng),，并且發(fā)現(xiàn)Nedd4與Dx相互競爭以達到調(diào)節(jié)內(nèi)吞過程中Notch的活動的目的,。研究人員還發(fā)現(xiàn)Nedd4在Notch存在時能夠破壞Dx的穩(wěn)定性,。