Notch途徑是一種重要的分子信號(hào)機(jī)制，自從發(fā)現(xiàn)一種具有凹槽翅膀的突變果蠅以來(lái),，這個(gè)機(jī)制已經(jīng)知道了近一個(gè)世紀(jì),。后來(lái)的研究揭示出Notch基因編碼一種受體蛋白，這種受體跨國(guó)兩層細(xì)胞膜并且能夠與一種配基相反應(yīng)。這種相互作用導(dǎo)致Notch蛋白細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的分解并使它進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)而激活細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子,。除了對(duì)果蠅翅膀結(jié)構(gòu)的影響,，Notch信號(hào)還對(duì)一些神經(jīng)細(xì)胞的命運(yùn)和發(fā)育過(guò)程有重要作用，而且它還在人類到蠕蟲(chóng)的不同物種中具有保守性,。在這種蛋白參與的所有過(guò)程中,，Notch信號(hào)分子能夠感受細(xì)胞命運(yùn)的微小變化并將其放大。

    Notch基因能夠被一種廣泛存在于細(xì)胞膜中的蛋白酶激活,。但是被配基活化的Notch受體如何躲過(guò)這種蛋白酶的消化卻一直是個(gè)謎?，F(xiàn)在，RIKEN發(fā)育生物學(xué)中心的Shigo Hayashi和同事發(fā)現(xiàn)未受刺激細(xì)胞抑制Notch受體活化的機(jī)制,。這一發(fā)現(xiàn)刊登在2004年12月29日的Current Biology上,。

    近期其它實(shí)驗(yàn)室的一些研究表明Notch級(jí)聯(lián)的一些階段發(fā)生了泛素化，即形成了泛素蛋白復(fù)合體,。泛素化系統(tǒng)的功能是標(biāo)記出需要降解的蛋白質(zhì),。Hayashi等人認(rèn)為泛素化作用可能在Notch鈍化過(guò)程中起到一定的作用。他們的注意力被一種叫做Nedd4的泛素連接酶所吸引,，因?yàn)檫@種酶在其它類型的跨膜蛋白處理中起到一定的作用,。跨膜蛋白在被消化之前必須首先經(jīng)過(guò)內(nèi)吞作用,，而且已經(jīng)知道其它類型的泛素連接酶與配基活化的Notch的內(nèi)吞作用有關(guān),。

    這個(gè)研究組首次證明增加Nedd4活性能導(dǎo)致引起凹槽翅膀顯性特征的Notch的功能喪失并且縮減處理細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中Notch的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域。這些結(jié)果表明Nedd4是早期Notch信號(hào)（在這種受體的細(xì)胞內(nèi)部分被分解之前）的拮抗劑,。進(jìn)一步的研究確定出Nedd4與Notch反應(yīng)的特殊區(qū)域以及這個(gè)反應(yīng)在細(xì)胞膜上的起始位點(diǎn),。實(shí)驗(yàn)表明Nedd4的抑制能夠?qū)е翹otch途徑活化水平的上升。研究人員還檢測(cè)了Nedd4和一種叫做Deltex(Dx)的Notch受體活化配基的相互反應(yīng),，并且發(fā)現(xiàn)Nedd4與Dx相互競(jìng)爭(zhēng)以達(dá)到調(diào)節(jié)內(nèi)吞過(guò)程中Notch的活動(dòng)的目的,。研究人員還發(fā)現(xiàn)Nedd4在Notch存在時(shí)能夠破壞Dx的穩(wěn)定性。