代謝綜合征(MS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂,其病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚,美國(guó)AHA、心肺及血液研究所和ADA聯(lián)合召開(kāi)的頂級(jí)專家會(huì)議討論后認(rèn)為主要有三種可能:①肥胖和脂肪組織功能異常;②胰島素抵抗(IR);③一些獨(dú)立危險(xiǎn)因素的共聚,遺傳和環(huán)境因素都在其中發(fā)揮作用。
l. 肥胖、脂肪因子與MS
許多MS患者都存在肥胖,、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、貯脂過(guò)多等異常,。脂肪在胰島細(xì)胞堆積可導(dǎo)致β細(xì)胞分泌功能受損;在骨骼肌和肝臟堆積可致IR;肝臟貯脂過(guò)多還可導(dǎo)致血脂異常;血脂升高可致血栓形成和炎癥狀態(tài),肥胖還可致高血壓,。這些異常深層次的病理機(jī)制均可能與脂肪組織功能異常有關(guān)。
目前有學(xué)者認(rèn)為,脂肪組織既是能量?jī)?chǔ)存中心,又具有強(qiáng)大的內(nèi)分泌功能,可分泌多種蛋白激素如瘦素,、脂聯(lián)素,、抵抗素(resistin)以及眾多細(xì)胞因子(如TNF-α、某些白介素),、血管活性分子(如血管緊張素原,、PAI-1、NO)和脂質(zhì)成分如游離脂肪酸(FFA),、前列環(huán)素等,這些脂肪因子通過(guò)內(nèi)分泌,、旁分泌和自分泌途徑參與維持機(jī)體眾多生理功能,包括調(diào)節(jié)胰島素作用,、糖脂代謝和能量平衡,調(diào)節(jié)血管活性、血壓,、免疫,、炎癥反應(yīng)及凝血機(jī)制,共同維護(hù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。以脂肪因子為切入點(diǎn)研究肥胖與Ms的關(guān)系己成為當(dāng)前熱點(diǎn),。
脂肪細(xì)胞釋放FFA水平升高可致高胰島素血癥和IR業(yè)已被證實(shí),。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),血FFA增加可促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。內(nèi)臟型肥胖時(shí)IR又進(jìn)一步造成脂肪分解,FFA釋放增加,導(dǎo)致炎癥和IR的惡性循環(huán),。
TNF-α和IL-6是脂肪細(xì)胞表達(dá)的炎性細(xì)胞因子,。肥胖時(shí)高表達(dá),可通過(guò)誘導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子信號(hào)抑制子-3介導(dǎo)胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化,直接阻止正常的胰島素受體酪氨酸磷酸化而干擾受體后的信號(hào)傳導(dǎo),從而抑制胰島素依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和內(nèi)皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生;二者還可加速脂溶,增加FFA釋放而加重IR;還可以刺激肝臟產(chǎn)生CRP,促進(jìn)脂肪細(xì)胞PAI-1表達(dá)和抑制脂聯(lián)素的生成而促進(jìn)炎癥。
瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的飽感信號(hào),最重要的作用是通過(guò)下丘腦抑制食欲,、增加能量消耗而減輕體重,此外還有啟動(dòng)青春發(fā)育,調(diào)節(jié)免疫和炎癥的作用,。瘦素還可抑制胰島素分泌,促進(jìn)內(nèi)臟脂肪分解,減少非脂肪細(xì)胞TG的堆積。瘦素基因缺陷致瘦素缺乏的個(gè)體表現(xiàn)為缺少飽感,、極度肥胖,、IR和MS,瘦素治療可以逆轉(zhuǎn)。我院既往研究及國(guó)外的一些臨床研究顯示,大多數(shù)肥胖者表現(xiàn)為高瘦素血癥可能存在瘦素抵抗,高瘦素血癥與高血壓,、MS以及冠心病相關(guān),但機(jī)制不詳,。
抵抗素是新近在小鼠脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的蛋白激素,因具有直接對(duì)抗胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取作用而得名,但在人體此作用尚存在爭(zhēng)議。目前人抵抗素的功能尚不清楚,其循環(huán)水平與炎癥標(biāo)志物相關(guān),推測(cè)可能主要起炎癥因子的作用,參與血管內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié),。
脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌最多的蛋白激素,占血漿總蛋白的0.01%,。研究顯示,脂聯(lián)素可通過(guò)肝臟和骨髂肌細(xì)胞受體,促進(jìn)糖吸收和抑制肝糖的輸出,刺激脂肪氧化利用,從而直接改善糖脂代謝。脂聯(lián)素還可多方位抑制動(dòng)脈粥樣硬化,。當(dāng)血管病變產(chǎn)生時(shí)脂聯(lián)素可在受損的血管壁上沉積,對(duì)血管內(nèi)皮起保護(hù)作用,。因此脂聯(lián)素具有抗IR、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎癥作用,有重要的藥物開(kāi)發(fā)前景,。與其他脂肪因子不同,肥胖者脂聯(lián)素水平降低,。低脂聯(lián)素血癥還與IR、血脂紊亂和炎癥標(biāo)志物CRP等密切相關(guān),被認(rèn)為是MS的生化標(biāo)記物,。遺傳學(xué)研究也證實(shí),脂聯(lián)素基因位于與糖尿病連鎖的一個(gè)染色體位點(diǎn)(3q27),并且發(fā)現(xiàn)其基因多態(tài)性與MS的表型有關(guān),。有人已發(fā)現(xiàn)胰島素增敏劑可促進(jìn)脂聯(lián)素生成,胖人通過(guò)胃減容術(shù)減重可以升高脂聯(lián)素的水平到正常。
脂肪細(xì)胞還具有完整的腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性,是血管緊張素II的重要外周來(lái)源,。對(duì)肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生發(fā)展可能起重要作用,。同時(shí)脂肪組織還是循環(huán)中PAI-1增加的主要來(lái)源,PAI-l可限制脂肪組織過(guò)度生長(zhǎng),同時(shí)也與肥胖者特有的凝血和纖溶異常有關(guān)?？傊?肥胖時(shí),特別是腹部肥胖,脂肪組織表達(dá)的脂肪因子譜發(fā)生改變,表現(xiàn)為血FFA上升,、PAI-1增多、高瘦素血癥,抗IR的脂聯(lián)素分泌減少,而眾多炎性細(xì)胞因子增加,激活炎癥信號(hào)通路,誘導(dǎo)大量的炎癥介質(zhì)表達(dá),使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài),共同導(dǎo)致IR和MS的發(fā)生,。但也有學(xué)者認(rèn)為,以脂肪因子的作用來(lái)闡明肥胖,、脂肪分布與MS的發(fā)病機(jī)制似嫌簡(jiǎn)單,。肥胖是MS的始動(dòng)因素,但25%的胖人并無(wú)MS。
2. 飲食,、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩與MS發(fā)病的炎癥假說(shuō)
一般認(rèn)為,肥胖引起IR導(dǎo)致大多數(shù)MS的發(fā)生,。肥胖通過(guò)脂肪組織分泌功能異常參與IR和MS發(fā)病機(jī)制,但肥胖者脂肪組織分泌功能異常的原因不明,不少學(xué)者認(rèn)為可能與低度炎癥有關(guān)。新觀點(diǎn)認(rèn)為,肥胖本身就是一種炎癥前狀態(tài);肥胖者伴有大量的炎癥因子如TNF-α,IL-6和CRP等等,這些炎性因子可直接干擾胰島素的信號(hào)通路導(dǎo)致IR和MS的各種表現(xiàn),由此提出MS發(fā)病的炎癥假說(shuō),。但炎癥的起源在哪?最近Dandona等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)并結(jié)合自己的研究認(rèn)為,營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩(飲食中含大量糖,、奶油等快餐食品)可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致IR和MS。現(xiàn)在歐美人群大多進(jìn)食快餐食品,缺乏纖維,、水果和蔬菜,又缺乏運(yùn)動(dòng),是導(dǎo)致肥胖和MS劇增的主要原因,。研究證實(shí),攝入大量快餐食品,可迅速誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),產(chǎn)生過(guò)多的過(guò)氧化物,后者與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄激活因子NFκB結(jié)合,減少抗炎因子IκB表達(dá)以及激活A(yù)P-1和Egr-1兩種炎癥前轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。AP-l可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的轉(zhuǎn)錄,Egr-1可以誘導(dǎo)組織因子和PAI-1的表達(dá),從而全面激活炎癥反應(yīng),。
Dandona等2001年即報(bào)告,肥胖者如果控制飲食(每日進(jìn)食1000卡,增加水果和纖維)并增加運(yùn)動(dòng),4周后可顯著減少氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥因子,。
3. IR與MS
IR被廣泛認(rèn)為是MS發(fā)病的核心,但改善IR是否能改善除糖耐量以外的MS以及降低心血管病的危險(xiǎn)性,尚待目前開(kāi)展的一些大型臨床前瞻性研究取得有力證據(jù)。肥胖者多有IR,雖然IR與血脂紊亂,、炎癥前狀態(tài)強(qiáng)相關(guān),但流行病學(xué)研究顯示IR與高血壓和凝血前狀態(tài)的關(guān)系并不緊密。MS表現(xiàn)多樣,每個(gè)成分都還受到獨(dú)立于IR的因素調(diào)控,如血脂異常受遺傳和飲食調(diào)節(jié),血壓已知受許多因子調(diào)節(jié),肥胖者并不都有IR,IR者也并不都超重者或發(fā)展成2型糖尿病(還需β細(xì)胞功能缺陷),。臨床有人稱MS為IRMS,有些不準(zhǔn)確,因?yàn)镮R不是MS的唯一病理機(jī)制,。
