生物谷博客報道：Xist基因的非編碼性RNA是真哺乳亞綱哺乳動物(eutherian mammal)中X染色體失活過程的關(guān)鍵性起始物,，然而它的精確功能和起源仍然不清楚,。盡管Xist在真哺乳亞綱保守性較好,，但在其他的哺乳動物動物中還未找到它的同源物,。作者顯示Xist至少部分上是從一個編碼蛋白的基因進(jìn)化而來的，而Xist原始類型(proto-Xist)的蛋白編碼功能的丟失與Xist兩端存在著四個蛋白編碼的假基因相一致。這一事件在真哺乳亞綱動物和有袋動物(marsupial)進(jìn)化上分開后發(fā)生，這就表明這兩個世系(lineage)的劑量補(bǔ)償進(jìn)化機(jī)制是獨立的,。
當(dāng)哺乳動物從其他的羊膜動物(amniote)中分化出來后不久，哺乳動物的X和Y染色體便從一對常染色體中進(jìn)化而來[1],。在哺乳亞綱動物和有袋動物中,，雄性的XY染色體和雌性的XX染色體之間的基因劑量上的不平衡通過沉默雌性中的一條X染色體而得以彌補(bǔ)[2-4]。在哺乳亞綱動物里,，這種沉默作用涉及Xist基因,，該基因位于X染色體失活中心(X inactivation center,Xic)，編碼一個長的非翻譯性的RNA[5],。Xic位于人類X染色體的長臂上,，這與哺乳動物最后一個共同祖先(cenancestor)(6,7)原始的X染色體上的情形吻合。這種觀察也也這一假設(shè)相一致,，即在哺乳動物進(jìn)化早期,，X染色體的失活可能與染色體的性別決定機(jī)制同時進(jìn)行[8]。
為了研究X染色體失活的進(jìn)化機(jī)制,，作者在14脊椎動物基因組中搜索了14個Xist同源物,，發(fā)現(xiàn)在真哺乳亞綱動物的最后一個共同祖先上已經(jīng)存在，然而在非真哺乳亞綱的脊椎動物里不能檢測Xist的明顯序列相似性,。
在人類位于Xist基因附近的基因組區(qū)域含有3個蛋白編碼基因(Cdx4, Chic1和Xpct),，在三個基因的垂直同源序列在所有的脊椎動物種類中存在。在雞和爪蟾中這些基因之間的連鎖性質(zhì)也是保守的,。作者因此推斷非真哺乳亞綱動物種類中Chic1和Xpct在基因組上的間隔作為Xic的同源區(qū)域(XicHR),。在真哺乳亞綱中，除了Xict基因外,，Xic還含有兩個RNA基因(Jpx和Ftx)和兩個蛋白編碼基因(Tsx和Cnbp2)[9],。Cnbp2是一個逆轉(zhuǎn)座基因(retrotransposed gene),且在真哺乳亞綱中是特異性的。在非真哺乳亞綱脊椎動物中不能檢測檢測到Tsx,，Jpx和Ttx的任何同源物,。在雞和爪蟾中，XicHR含有5個蛋白基因(Fip1l2, Lnx3, Rasl11c, UspL和Wave4),，而在真哺乳亞綱動物基因組中不能檢測這些基因的垂直同源物,。此外，在雞和爪蟾中XicHR中的基因內(nèi)容,、次序和定向都非常保守,，表明在雞的一個常染色體上的XicHR符合它的四腳動物最后一個祖先的原始狀態(tài)。
為了搜索XicHR基因在真哺乳亞綱中可能存在的痕跡,，作者將雞基因組序列與代表真哺乳亞綱動物不同目(人類,、老鼠,、狗和牛)的基因組序列進(jìn)行比較。在雞中XicHR序列覆蓋162kb(而人類中為998kb),，由5％的外顯子(人類中為2％)和3％的重復(fù)序列(人類中為59％)組成。人類和雞基因組序列的比較還顯示在非重復(fù)性序列里存在22個比對序列,。盡管這些比對序列較短(在平均62bp序列有72％的同源性),，但是其中8個與雞中已知的外顯子重疊，而與人類中的已知外顯子重疊的只有5個,。這些比對是由于偶然性產(chǎn)生的概率非常低,，表明它們屬于保守性區(qū)域，在人類和雞中保守,。作者在雞中總共檢測63個明顯不同的片段,，覆蓋3.4kb，能與真哺乳亞綱這四種種類的至少一種比對上,，其中這些比對序列中的12與來自雞,,，Lnx3和Rasl11c的外顯子重疊。
Fipll2的六個外顯子與人類或老鼠的序列有同源性,，其中的3個外顯子人類Tsx外顯子同源,。蛋白質(zhì)的比對結(jié)果表明老鼠的Tsx是一個被截斷的基因，編碼一個與Fip1l2的編碼蛋白的氨基端垂直同源的蛋白,。Tsx(不論是轉(zhuǎn)錄物還是翻譯物)在大鼠和小鼠中都是功能性的,，但是進(jìn)化速度比較快[10]。Tsx在人類,、狗和牛中都是假基因[9],。作者在牛和狗中鑒定出Rasl11c基因的四個外顯子同源物，人中也有一個,，而老鼠中沒有,。然而在這些物種中，Rasl11c已經(jīng)成為假基因,。Lnx3的兩個外顯子與Xist同源,，其中第一個與Xist中在真哺乳亞綱動物比較保守的h4/m4外顯子同源，第二個則與Xist的h5/m6外顯子同源,，而在真哺乳亞綱動物中h5/m6外顯子在人和老鼠中保守,，但在狗和牛差別較大。由于存在兩個獨立的比對序列在狗和牛中的外顯子重疊的可能性非常低,，表明RNA基因Xist的這些外顯子是Lnx3蛋白基因的同源物,。
在有袋動物中，XicHR位于X染色體上[7,12],。作者已經(jīng)測序含有Rasl11c和5'端Lnx3的負(fù)鼠(opossum)的基因組克隆,，同時也測序了Lnx3的mRNA序列。在基因序列數(shù)據(jù)庫中，作者已經(jīng)鑒定出Wave4基因,。系統(tǒng)進(jìn)化樹分析表明這三個基因在負(fù)鼠中是有功能性的,。因此，在真哺乳亞綱動物世系中發(fā)生的Lnx3的編碼蛋白功能的喪失,，至少同時伴隨著XicHR的四個其他基因中的兩個的假基因化,。
Lnx3在所有脊椎動物綱中保守，且與其平行同源的Lnx1和Lnx2非常類似[11],。Xist保守的外顯子與兩個PDZ基序相似,，且兩者都含有移框突變。通過篩選表達(dá)序列標(biāo)簽(EST),，作者發(fā)現(xiàn)在雞和爪蟾中,，Lnx3在不同的組織和發(fā)育階段轉(zhuǎn)錄。在負(fù)鼠中,，Lnx3在雄性和雌性中都表達(dá),，這一情形與真哺乳亞綱動物中的Xist很不相同。在老鼠中,，盡管Xist的h4/m4外顯子(與Lnx3同源)對X染色體的失活不是必需的[12],，但是已經(jīng)表明該外顯子影響Xist RNA的轉(zhuǎn)錄和(或)加工[12]。這就暗示Xist起著Lnx3轉(zhuǎn)錄單位的某種調(diào)控成分的作用,。
作者的結(jié)果顯示Xist的兩個外顯子起源于Lnx3,。然而，Lnx3和Xist分別含有11個和6個其他的外顯子,，因此,，不能檢測到顯著的相似性。此外,，作者也沒有檢測到Xist中A-重復(fù)序列(A-repeat)的同源序列,，而該序列是不連續(xù)的序列元件，暗含著沉默X染色體的功能[13],。這種缺乏可能是由于RNA基因和蛋白基因遭受著極其不同選擇性限制和快速分歧開來,。也有可能Xist的前幾個外顯子與Lnx3不同源，由于某個序列(如轉(zhuǎn)座元件)的插入而獲得的,，而插入的序列被利用而形成proto-Xist,。作者還分析了Rasl11c和Lnx3在負(fù)鼠基因組上間隔以便搜尋到潛在的proto-Xist基因的標(biāo)志，然而還是不能檢測與Xist存在顯著相似性的序列,?？紤]到Xist外顯子在真哺乳亞綱動物之間高度保守，負(fù)鼠中這種相似性的缺乏強(qiáng)烈地表明有袋動物在這個位點上不含有任何proto-Xist,，因此Xist是特異性地存在于真哺乳亞綱動物中,。
在有袋動物和真哺乳亞綱動物中的劑量補(bǔ)償機(jī)制都涉及到染色體范圍內(nèi)的X染色體失活(XCI),，不過存在一些顯著性的差別。在有袋動物中,，總是來自父本的X染色體失活,，而且這種失活是不完全性的組織特異性的失活，而且似乎不涉及DNA甲基化[4],。此外,，作者的結(jié)果表明在有袋動物中，XCI不需要Xist的參與,。在單孔類動物(monotreme)中，XicHR轉(zhuǎn)位到常染色體上,，表明劑量補(bǔ)償也不需要XicHR在染色體所處的位點[6],。因此，沒有證據(jù)表明在真哺乳亞綱動物,、有袋動物和單孔類動物中的劑量補(bǔ)償效應(yīng)是保守性的,。可能的情況是Xist獨立的XCI哺乳動物的最后一個共同的祖先存在,，而在真哺乳亞綱動物中Xist替代了該機(jī)制發(fā)揮作用,。然而，也應(yīng)該強(qiáng)調(diào)X染色體和Y染色體進(jìn)化分開的早期階段中,，大多數(shù)X染色體連鎖的基因仍然擁有活性的Y染色體同源物,，因而不需要劑量補(bǔ)償。只有當(dāng)Y染色體丟失掉大多數(shù)基因后才可能是通過失活整個染色體而進(jìn)行劑量補(bǔ)償?shù)脵C(jī)制具有優(yōu)越性,。因此,。作者提出，XCI可能是性染色體進(jìn)化后期出現(xiàn)的,。(翻譯:David Towersimper)
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原始出處：http://blog.bioon.com/user1/2942/archives/2006/77740.shtml
