近年來(lái),，抗癲癇藥的個(gè)體化使用一直是癲癇治療研究中備受關(guān)注的問題,。遺傳藥理學(xué)研究的發(fā)展，為解決個(gè)體化用藥提供了新途徑,。遺傳藥理學(xué)是研究臨床藥物治療中種族及個(gè)體差異的遺傳學(xué)學(xué)科,，基因多態(tài)性可引起不同個(gè)體服用藥物后出現(xiàn)特異性的藥理及毒理作用，造成藥物治療效果的差異,。對(duì)癲癇病因及與抗癲癇藥的作用,、代謝、不良反應(yīng)相關(guān)的遺傳學(xué)研究,，有助于深入了解個(gè)體遺傳基因的差異,，從而對(duì)制定抗癲癇藥個(gè)體化用藥方案具有重要意義。
■癲癇具有基因多態(tài)性
癲癇不是一種獨(dú)立的疾病,，而是一組疾病或綜合征,。癲癇病因?qū)W的研究對(duì)臨床治療有重要的指導(dǎo)作用。這類研究不但可以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn),，而且也可以解釋各種抗癲癇藥適應(yīng)證的差異,，為臨床合理選用抗癲癇藥提供理論依據(jù)。目前在基因水平上,，發(fā)現(xiàn)與人類以及動(dòng)物癲癇相關(guān)的基因變異已達(dá)70余個(gè),，這些基因大多編碼的是離子通道蛋白。因此一些學(xué)者也認(rèn)為癲癇是一種“離子通道病”?，F(xiàn)在研究比較深入的癲癇單基因遺傳病是“良性家族性新生兒痙攣”,，它是一種以出生后幾天到幾周內(nèi)發(fā)生強(qiáng)直陣攣發(fā)作為特征、有自愈傾向,、高度特異性的遺傳性癲癇綜合征,。其基因變異最初被定位于20號(hào)染色體長(zhǎng)臂上,，之后在8號(hào)染色體上也發(fā)現(xiàn)相關(guān)變異位點(diǎn)。最近又發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)編碼電壓門控鉀通道蛋白的基因突變位點(diǎn)KCNQ2(20q13.3)和KCNQ3(8q24),。KCNQ基因家族編碼延遲整流性K+通道,，基因KCNQ2~5在中樞表達(dá)，它在動(dòng)作電位的形成過(guò)程中起一定的作用,。異常的表達(dá)使細(xì)胞膜去極化時(shí)間延長(zhǎng),，這可解釋病理狀態(tài)下細(xì)胞膜過(guò)度興奮的現(xiàn)象。這種癲癇綜合征易于控制,，預(yù)后也較好,。
癲癇患病率通常在特定基因變異攜帶者人群中比正常人群高，但也有例外,，近期發(fā)現(xiàn)攜帶KCNJ10 Cys271等位基因者,，特發(fā)性全面發(fā)作癲癇的易感性明顯低于野生型KCNJ10Arg271等位基因純合子。
■基因多態(tài)性決定藥物療效
藥物結(jié)合位點(diǎn)的不同是抗癲癇藥藥效學(xué)個(gè)體差異的基礎(chǔ),，也是個(gè)體對(duì)藥物敏感性不同的原因,。近期研究發(fā)現(xiàn)，某些靶點(diǎn)蛋白的基因變異可能與患者對(duì)抗癲癇藥的敏感性有關(guān),?？R西平、苯妥英通過(guò)阻滯鈉通道,、減少鈉內(nèi)流而起到抗癲癇作用,，其結(jié)合位點(diǎn)為神經(jīng)細(xì)胞膜表面的電壓門控鈉通道的α亞基。α亞基的基因變異（SCN1A）被認(rèn)為與癲癇發(fā)病相關(guān),，有關(guān)研究發(fā)現(xiàn),，癲癇患者中攜帶此基因的幾率遠(yuǎn)高于對(duì)照組；攜帶等位基因SCN1A（IVS5-91）GG基因型者比AA基因型者對(duì)藥物更為敏感,，也就是說(shuō)攜帶AA基因型的患者比其他基因型的患者需要更大劑量的卡馬西平或苯妥英鈉才能達(dá)到相同的療效,。此外，最近在耐抗癲癇藥的癲癇患者海馬腦片的研究中發(fā)現(xiàn),，鈉通道的缺失與卡馬西平的耐藥有關(guān),，但機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究,。
■基因多態(tài)性影響藥物代謝
抗癲癇藥在體內(nèi)的代謝主要由細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP450)酶系以及尿苷三磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）介導(dǎo),。其中，CYP450的基因多態(tài)性是影響抗癲癇藥體內(nèi)代謝的重要因素,。目前,，與具體酶代謝類型直接相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)已經(jīng)確定，只要通過(guò)基因分型就能得知相應(yīng)酶的代謝能力。在抗癲癇藥特別是苯妥英鈉,、苯巴比妥和丙戊酸鈉的體內(nèi)代謝過(guò)程中,，CYP2C9、CYP2C19起了很大的作用,。例如苯妥英鈉70%～90%由CYP2C9代謝,，CYP2C19是其代謝過(guò)程中最重要的次級(jí)代謝酶，CYP2C19的作用隨藥物濃度的升高而增強(qiáng),。苯巴比妥的主要代謝酶是CYP2C19,、CYP2C9和CYP2E1，N-葡萄醛酸酶也參與其代謝,。丙戊酸鈉主要在肝臟代謝,，少量以原形從尿中排出，參加代謝的酶主要是UGT,、CYP2C19和CYP2C9,，CYP2A6、CYP2B6也參與代謝,?？R西平80%經(jīng)由CYP3A4代謝,，參與代謝的還有CYP1A2,、CYP2A6等。相應(yīng)代謝酶基因多態(tài)性對(duì)抗癲癇藥的體內(nèi)代謝都有一定的影響,。多藥耐藥（MDR）基因編碼的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白對(duì)抗癲癇藥在體內(nèi)分布以及腸內(nèi)吸收的過(guò)程都有一定的作用,。其中，人類MDR-1編碼細(xì)胞膜P-糖蛋白（P-gp）,，其作用是與細(xì)胞內(nèi)脂溶性藥物結(jié)合并將之泵出,。P-gp對(duì)抗癲癇藥的影響主要體現(xiàn)在藥物體內(nèi)分布過(guò)程。最新研究發(fā)現(xiàn),，MDR-1基因在C3435T位點(diǎn)有CC,、TT、CT三種基因型,，CC基因型在難治性癲癇患者中較為常見,；CC基因型患者體內(nèi)P-gp的表達(dá)量和蛋白活性明顯高于TT基因型患者。除了基因多態(tài)性的因素,，MDR-1基因的表達(dá)還與癲癇的發(fā)作以及抗癲癇藥的使用有關(guān),。
■基因多態(tài)性對(duì)評(píng)估不良反應(yīng)意義重大
基因水平的個(gè)體差異可提示個(gè)體用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)可能性的大小。監(jiān)測(cè)的范圍可以包括藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)等方面的遺傳因素,。對(duì)代謝酶及相關(guān)受體個(gè)體差異的認(rèn)識(shí),，有助于評(píng)估個(gè)體出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)性。特異質(zhì)反應(yīng)與代謝酶的基因多態(tài)性有很大的關(guān)聯(lián)，用藥前進(jìn)行患者代謝相關(guān)基因的檢測(cè)對(duì)其有預(yù)測(cè)作用,。如上所述,，CYP2C9、CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)苯巴比妥,、苯妥英鈉,、丙戊酸鈉的體內(nèi)代謝有很大的影響。最近臺(tái)灣學(xué)者應(yīng)用群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究方法,，根據(jù)CYP2C9/CYP2C19的不同基因型對(duì)當(dāng)?shù)匕d癇人群的苯妥英鈉劑量和血藥濃度關(guān)系進(jìn)行分類研究,，得出不同基因型相關(guān)的苯妥英鈉的用藥劑量范圍。此研究為苯妥英鈉在CYP2C9/CYP2C19基因表型不同人群中的合理使用,、減少不良反應(yīng)的發(fā)生提供了科學(xué)的指導(dǎo),。
新的研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的個(gè)體,，其抗癲癇藥的代謝通路及代謝產(chǎn)物與正常人有差異,。通常認(rèn)為，人類白細(xì)胞抗原(HLA)的不同基因型與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān),。HLA的基因定位于6號(hào)染色體短臂變異較大的區(qū)域,。卡馬西平的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)被認(rèn)為與HLA等位基因DR3,、Q2以及TNF啟動(dòng)子區(qū)域的基因有關(guān),。還有研究認(rèn)為，卡馬西平的過(guò)敏反應(yīng)是由于T細(xì)胞受體的特異基因表型與卡馬西平及其代謝產(chǎn)物特異結(jié)合而引發(fā)的,。在對(duì)拉莫三嗪的研究中也有類似的發(fā)現(xiàn),，即其過(guò)敏反應(yīng)與定向歸位于皮膚炎癥部位的記憶T細(xì)胞表面的皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原及Ⅰ型細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)，并認(rèn)為T細(xì)胞受體基因多態(tài)性可能是其過(guò)敏反應(yīng)的決定因素,。
■基因多態(tài)性檢測(cè)技術(shù)有待提高
藥物的總效應(yīng)受多種基因編碼的多種蛋白多途徑的影響,。生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，為系統(tǒng)了解個(gè)體的遺傳特性提供了有力工具——基因芯片技術(shù),。此方法可通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的檢測(cè),，系統(tǒng)地了解與藥物體內(nèi)代謝、療效相關(guān)的代謝酶和作用靶點(diǎn)的遺傳變異,，根據(jù)對(duì)個(gè)體的多個(gè)遺傳特性的系統(tǒng)分析,，制定出不同的用藥方案，實(shí)現(xiàn)藥物的個(gè)體化治療,。目前,，已針對(duì)高血壓的個(gè)體化藥物治療開發(fā)研制了相關(guān)的診斷型基因芯片，檢測(cè)抗高血壓藥物代謝相關(guān)酶（CYP2C9/2C19/2D6）以及藥物作用靶點(diǎn)(β受體和血管緊張素Ⅱ受體)的基因多態(tài)性,，可用于對(duì)高血壓患者分型,，指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥,。目前雖然還沒有針對(duì)抗癲癇藥個(gè)體化用藥的基因芯片，但這將是抗癲癇藥的遺傳藥理學(xué)和臨床治療學(xué)的重要研究方向之一,，具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義和實(shí)用價(jià)值,。
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)癲癇病因及與抗癲癇藥作用關(guān)系的認(rèn)識(shí)正逐步深入,。人類基因組學(xué)的發(fā)展將為抗癲癇藥的個(gè)體化用藥提供一種新的解決方案,，它將使我們?cè)诨驅(qū)用嫔蠈?duì)患者的個(gè)體差異有更深入的了解，從而預(yù)測(cè)某一抗癲癇藥對(duì)特定患者的作用,，使臨床用藥更有針對(duì)性,，并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。
