糖尿病已成為威脅健康的嚴重疾病,基因變異有望成為鑒別2型糖尿病患者的重要遺傳學標志物。有關基因突變預測糖尿病的研究不僅對揭示糖尿病發(fā)病機制有重要意義,同時也為糖尿病防治工作提供了新的努力方向,。
美國得克薩斯大學達拉斯西南醫(yī)學中心Abate等通過早期研究發(fā)現(xiàn),南亞人有胰島素抵抗和2型糖尿病傾向,。在隨后的研究中,他們擴大研究人群,納入了糖尿病患者和歐洲后裔高加索人,而且考慮到可能的環(huán)境因素影響,同時對居住于達拉斯和印度清奈的南亞人進行了比較。發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病及高危人群中,ENPPI基因變異較非糖尿病者常見,該基因變異在3組人群中均可預示糖尿病的發(fā)生,。
ENPPI基因編碼一種阻斷胰島素作用的蛋白質,基因變異使其作用增強,進一步阻斷胰島素的作用,。
研究者在3組人群中對該基因進行了評估:南亞人、居住在達拉斯的南亞人以及居住于達拉斯的高加索人,。其中包括2型糖尿病患者、有2型糖尿病危險因素者及無糖尿病也無明顯危險因素者,。
研究對象中,679名居住于印度清奈(其中2型糖尿病患者223例),1083名為居住于達拉斯的印度,、巴基斯坦或孟加拉國新移民或第一代移民(其中2型糖尿病患者121例),858名為居住于達拉斯的高加索非移民(其中2型糖尿病患者141例)。要求所有2型糖尿病患者均為60歲以前發(fā)病,。對所有受試者進行糖尿病相關檢查,詢問糖尿病家族史,進行全面體檢,并采血進行遺傳學取樣,。
結果顯示,居住在印度的南亞人中,分別有25%的非糖尿病者和34%的糖尿病患者存在ENPPI基因變異。居住于達拉斯的南亞人中,分別有33%的非糖尿病者和45%的糖尿病患者存在該基因變異,。在高加索人中,分別有26%和39%存在變異,。
該研究的意義在于,如果某人具有ENPPI基因變異,則在其發(fā)展為胰島素抵抗之前,可以通過改變生活方式來預防糖尿病的發(fā)生。
隨著研究的不斷成熟,有望通過建立糖尿病風險預測模型,識別個體發(fā)生糖尿病的危險,從而對存在患病危險者進行早期積極干預,通過改變生活方式等有效手段來預防或延緩糖尿病的發(fā)生,。
三種基因的變異體增加2型糖尿病危險
瑞典Lyssenko等通過22年隨訪觀察發(fā)現(xiàn),3種基因的變異體可預示2型糖尿病的發(fā)生,即TCF7L2兩種變異體rs12255372和rs7903146的T等位基因,、KCNJ11的K等位基因和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)的PP基因型。(該結果在2006年ADA年會上報告)
研究者對Malm預防計劃中的7061名受試者(4392名男性和2669名女性)進行了DNA檢測,、病史追蹤,并收集有效實驗室數(shù)據(jù),。共檢測了9種基因變異體對2型糖尿病的預測能力。通過觀察2型糖尿病患者中更常見的基因,并與非糖尿病者對比,來判斷可預測疾病的基因,。
結果顯示,以下3種基因的變異體可增加2型糖尿病的危險:TCF7L2的兩種變異體rs12255372[比值比(OR)為1.40]和rs7903146[OR為1.52]的T等位基因,KCNJ11的K等位基因(OR為1.23)和PPARγ的PP基因型(OR為1.20),。
研究者認為,這3種基因變異體均可作為糖尿病的獨立預測因子,意味著各基因通過不同機制增加糖尿病危險。同時有2種或2種以上基因變異體者危險更高,。
雖然理論上可以檢測個體是否存在危險致病基因,但仍無法確定是否會患糖尿病,因為尚有許多基因未被發(fā)現(xiàn),并且基因與環(huán)境因素相互作用才能引發(fā)遺傳缺陷,從而導致疾病,。該結果的應用仍有待深入研究。只有通過人群為基礎的研究證實后,才可以通過篩查來檢測個體是否具有糖尿病危險,。對患病危險較高者進行積極干預,通過維持理想體重,、參與體育鍛煉以及堅持健康飲食,能夠使高危人群的患病危險降低約58%。
PPAR-δ基因多態(tài)性預示IGT向2型糖尿病轉變
芬蘭Andrulionyte 等報告,過氧化物酶增殖物激活受體δ(PPAR-δ)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可使糖耐量受損(IGT)向2型糖尿病轉變。[Diabetes 2006,55(7):2148]
PPAR-δ調節(jié)脂肪酸氧化并改善胰島素敏感性,。
研究者在769例參加STOP-NIDDM試驗的受試者中篩查了PPAR-δ基因的6種SNP,并分析其與IGT向2型糖尿病轉變的關系,。
結果顯示,在安慰劑組,攜帶PPAR-γ共激活因子1α(PGC-1α)的482Ser等位基因以及攜帶PPAR-δ基因的兩個SNP(rs6902123和rs3734254)罕見等位基因的受試者,糖尿病危險增加2.5倍。攜帶rs6902123的C等位基因的女性受試者糖尿病危險增加2.7倍(校正后P=0.002),。而且,與攜帶保護基因型的女性相比,攜帶PPAR-δ基因rs6902123的C等位基因和PPAR-γ2基因Pro12Pro基因型的女性受試者,糖尿病危險增加3.9倍(P=0.001),。
根據(jù)PPAR-δ的SNP對87例2型糖尿病患者的子女進行基因型分組,各組皮下脂肪組織中PPAR-δ的表達水平無顯著差異。
