糖尿病已成為威脅健康的嚴(yán)重疾病,基因變異有望成為鑒別2型糖尿病患者的重要遺傳學(xué)標(biāo)志物。有關(guān)基因突變預(yù)測(cè)糖尿病的研究不僅對(duì)揭示糖尿病發(fā)病機(jī)制有重要意義,同時(shí)也為糖尿病防治工作提供了新的努力方向,。
美國(guó)得克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心Abate等通過(guò)早期研究發(fā)現(xiàn),南亞人有胰島素抵抗和2型糖尿病傾向。在隨后的研究中,他們擴(kuò)大研究人群,納入了糖尿病患者和歐洲后裔高加索人,而且考慮到可能的環(huán)境因素影響,同時(shí)對(duì)居住于達(dá)拉斯和印度清奈的南亞人進(jìn)行了比較。發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病及高危人群中,ENPPI基因變異較非糖尿病者常見,該基因變異在3組人群中均可預(yù)示糖尿病的發(fā)生,。
ENPPI基因編碼一種阻斷胰島素作用的蛋白質(zhì),基因變異使其作用增強(qiáng),進(jìn)一步阻斷胰島素的作用,。
研究者在3組人群中對(duì)該基因進(jìn)行了評(píng)估:南亞人,、居住在達(dá)拉斯的南亞人以及居住于達(dá)拉斯的高加索人,。其中包括2型糖尿病患者,、有2型糖尿病危險(xiǎn)因素者及無(wú)糖尿病也無(wú)明顯危險(xiǎn)因素者。
研究對(duì)象中,679名居住于印度清奈(其中2型糖尿病患者223例),1083名為居住于達(dá)拉斯的印度,、巴基斯坦或孟加拉國(guó)新移民或第一代移民(其中2型糖尿病患者121例),858名為居住于達(dá)拉斯的高加索非移民(其中2型糖尿病患者141例)。要求所有2型糖尿病患者均為60歲以前發(fā)病,。對(duì)所有受試者進(jìn)行糖尿病相關(guān)檢查,詢問(wèn)糖尿病家族史,進(jìn)行全面體檢,并采血進(jìn)行遺傳學(xué)取樣,。
結(jié)果顯示,居住在印度的南亞人中,分別有25%的非糖尿病者和34%的糖尿病患者存在ENPPI基因變異。居住于達(dá)拉斯的南亞人中,分別有33%的非糖尿病者和45%的糖尿病患者存在該基因變異,。在高加索人中,分別有26%和39%存在變異,。
該研究的意義在于,如果某人具有ENPPI基因變異,則在其發(fā)展為胰島素抵抗之前,可以通過(guò)改變生活方式來(lái)預(yù)防糖尿病的發(fā)生。
隨著研究的不斷成熟,有望通過(guò)建立糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,識(shí)別個(gè)體發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn),從而對(duì)存在患病危險(xiǎn)者進(jìn)行早期積極干預(yù),通過(guò)改變生活方式等有效手段來(lái)預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生。
三種基因的變異體增加2型糖尿病危險(xiǎn)
瑞典Lyssenko等通過(guò)22年隨訪觀察發(fā)現(xiàn),3種基因的變異體可預(yù)示2型糖尿病的發(fā)生,即TCF7L2兩種變異體rs12255372和rs7903146的T等位基因,、KCNJ11的K等位基因和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)的PP基因型,。(該結(jié)果在2006年ADA年會(huì)上報(bào)告)
研究者對(duì)Malm預(yù)防計(jì)劃中的7061名受試者(4392名男性和2669名女性)進(jìn)行了DNA檢測(cè)、病史追蹤,并收集有效實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),。共檢測(cè)了9種基因變異體對(duì)2型糖尿病的預(yù)測(cè)能力,。通過(guò)觀察2型糖尿病患者中更常見的基因,并與非糖尿病者對(duì)比,來(lái)判斷可預(yù)測(cè)疾病的基因。
結(jié)果顯示,以下3種基因的變異體可增加2型糖尿病的危險(xiǎn):TCF7L2的兩種變異體rs12255372[比值比(OR)為1.40]和rs7903146[OR為1.52]的T等位基因,KCNJ11的K等位基因(OR為1.23)和PPARγ的PP基因型(OR為1.20),。
研究者認(rèn)為,這3種基因變異體均可作為糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,意味著各基因通過(guò)不同機(jī)制增加糖尿病危險(xiǎn),。同時(shí)有2種或2種以上基因變異體者危險(xiǎn)更高。
雖然理論上可以檢測(cè)個(gè)體是否存在危險(xiǎn)致病基因,但仍無(wú)法確定是否會(huì)患糖尿病,因?yàn)樯杏性S多基因未被發(fā)現(xiàn),并且基因與環(huán)境因素相互作用才能引發(fā)遺傳缺陷,從而導(dǎo)致疾病,。該結(jié)果的應(yīng)用仍有待深入研究,。只有通過(guò)人群為基礎(chǔ)的研究證實(shí)后,才可以通過(guò)篩查來(lái)檢測(cè)個(gè)體是否具有糖尿病危險(xiǎn)。對(duì)患病危險(xiǎn)較高者進(jìn)行積極干預(yù),通過(guò)維持理想體重,、參與體育鍛煉以及堅(jiān)持健康飲食,能夠使高危人群的患病危險(xiǎn)降低約58%,。
PPAR-δ基因多態(tài)性預(yù)示IGT向2型糖尿病轉(zhuǎn)變
芬蘭Andrulionyte 等報(bào)告,過(guò)氧化物酶增殖物激活受體δ(PPAR-δ)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可使糖耐量受損(IGT)向2型糖尿病轉(zhuǎn)變。[Diabetes 2006,55(7):2148]
PPAR-δ調(diào)節(jié)脂肪酸氧化并改善胰島素敏感性,。
研究者在769例參加STOP-NIDDM試驗(yàn)的受試者中篩查了PPAR-δ基因的6種SNP,并分析其與IGT向2型糖尿病轉(zhuǎn)變的關(guān)系,。
結(jié)果顯示,在安慰劑組,攜帶PPAR-γ共激活因子1α(PGC-1α)的482Ser等位基因以及攜帶PPAR-δ基因的兩個(gè)SNP(rs6902123和rs3734254)罕見等位基因的受試者,糖尿病危險(xiǎn)增加2.5倍。攜帶rs6902123的C等位基因的女性受試者糖尿病危險(xiǎn)增加2.7倍(校正后P=0.002),。而且,與攜帶保護(hù)基因型的女性相比,攜帶PPAR-δ基因rs6902123的C等位基因和PPAR-γ2基因Pro12Pro基因型的女性受試者,糖尿病危險(xiǎn)增加3.9倍(P=0.001),。
根據(jù)PPAR-δ的SNP對(duì)87例2型糖尿病患者的子女進(jìn)行基因型分組,各組皮下脂肪組織中PPAR-δ的表達(dá)水平無(wú)顯著差異。
