1998年2月19日，兩位遺傳學家和同事在英國《自然》雜志上發(fā)表了一篇題為《雙鏈RNA在秀麗隱桿線蟲中有力而獨特的遺傳干擾作用》的論文,。其中一位是華盛頓卡內(nèi)基研究所胚胎學部39歲的安德魯·菲爾,，另一位是馬薩諸塞大學癌癥中心38歲的克雷格·梅洛。
2006年10月2日,，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院諾貝爾獎評審委員會宣布,，2006年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎共同授予安德魯·菲爾和克雷格·梅洛,，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了“RNA干擾機制—雙鏈RNA沉默基因”,。
今年47歲的菲爾現(xiàn)在是美國斯坦福醫(yī)學院病理學和遺傳學教授,，10月2日凌晨2時左右，他在家中的廚房得知自己獲得了諾貝爾獎,。那一刻,，他興高采烈，但立即意識到科學是一項偉大的事業(yè),，他想到了所有幫助過這項研究的人們,，認為自己實際上不過是這個偉大輪子中的一個小小齒輪。
今年46歲的梅洛現(xiàn)任馬薩諸塞州醫(yī)學院分子醫(yī)學教授,，與菲爾相反,，他是在清醒狀態(tài)中得知這一消息的。凌晨時分,，他為患Ⅰ型糖尿病的女兒檢查血糖,，指標很正常，在回寢室的途中,，電話驟然響起，這是一個來自瑞典的電話,。這一刻,，菲爾確實是雙喜臨門。他說：“剛開始我不相信,，我認為這項研究不可能這么快就被完全理解,。我認為自己太年輕不可能獲獎，獲獎應該是幾年后的事,。我還沒有準備好,。”
諾貝爾獎評審委員會的公報中稱：“他們的發(fā)現(xiàn)澄清了許多令人迷惑和矛盾的實驗結(jié)果，揭開了大自然控制遺傳信息流動的一種機制,，他們開創(chuàng)了一個嶄新的研究領域,。”
中心法則的困惑
生命的遺傳信息儲藏在細胞核中的脫氧核糖核酸（DNA）中。DNA的信息被信使核糖核酸(mRNA)復制,，mRNA再將這一指令送到生產(chǎn)蛋白質(zhì)的細胞質(zhì)中,。弗朗西斯·克里克(France Crick)是1962年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者，他將遺傳信息從DNA通過mRNA轉(zhuǎn)到蛋白質(zhì)的流動過程稱為分子生物學的中心法則,。從消化食物的酶,、大腦中接受信息的受體,，到防御細菌的抗體，蛋白質(zhì)與生命的過程息息相關,。
人類基因組有約3萬個基因,。然而，只有少部分基因在細胞中發(fā)揮作用,?；虻谋磉_主宰了蛋白質(zhì)的合作，這一過程由mRNA復制DNA信息的轉(zhuǎn)錄機制所控制,。早在40多年前,，法國諾貝爾獎獲得者雅各布(Francois Jacob)和莫諾(Jacques Monod)發(fā)現(xiàn)了基因表達的基本調(diào)控機制。今天,，我們知道這一機制主宰著從細菌到人類的整個進化過程,，科學家們在此基礎上發(fā)展出基因技術(shù)，也就是說將DNA序列注入細胞中生產(chǎn)新型蛋白質(zhì),。
上世紀90年代,，分子生物學家們得到了一系列難以解釋的意外結(jié)果，其中最引人注目的是,，生物學家們觀察到：為了增加矮牽?；ɑò甑念伾疃龋麄儗⒁环N形成花朵紅色的基因注入花中,，結(jié)果不僅花朵的顏色沒有增加,，而且花兒完全退色，花瓣變成了白色,。究竟是什么機制導致這種異?，F(xiàn)象呢？科學家們?yōu)榇死_不已,。
發(fā)現(xiàn)的那一刻
面對植物學領域出現(xiàn)的一系列不可思議的基因沉默實驗結(jié)果,，菲爾和梅洛決定研究基因的表達究竟是如何被控制的。菲爾當時在卡內(nèi)基華盛頓研究所工作,，他說,，對實驗的嗅覺將他和梅洛引入這個領域。兩人對生命周期只有9天的秀麗隱桿線蟲的實驗研究揭開了這個謎底,。
他們將一種編碼肌肉蛋白質(zhì)的mRNA注入秀麗隱桿線蟲中,，發(fā)現(xiàn)線蟲的行為并沒有由此產(chǎn)生什么變化。攜帶的這種遺傳密碼的mRNA被稱為“正義mRNA”,，攜帶反遺傳密碼信息的mRNA則被稱為“反義mRNA”,。兩人又將反義mRNA注入線蟲中，同樣沒有發(fā)生什么變化,。但是,，當他們將正義和反義mRNA同時注入線蟲時,，線蟲出現(xiàn)了奇特的顫搐運動。類似的運動在編碼這種肌肉蛋白質(zhì)的基因完全缺失的小鼠中出現(xiàn)過,。梅洛回憶說：“這是發(fā)現(xiàn)的那一刻,，雙鏈RNA沉默了基因！這是多么令人激動而有趣的現(xiàn)象,。”
為什么會出現(xiàn)這種現(xiàn)象呢,？原來，當正義和反義mRNA相遇時,，它們彼此糾纏形成雙鏈RNA,。菲爾和梅洛推測：是這種雙鏈RNA分子沉默了攜帶了同樣遺傳信息的基因嗎？他們將攜帶另外幾種線蟲肌肉蛋白質(zhì)遺傳信息的雙鏈RNA分子注入線蟲體內(nèi),。在每次實驗中,，攜帶某種遺傳密碼的雙鏈RNA總能沉默含有相同密碼的基因的表達，因此由這種基因編碼的蛋白質(zhì)就不再形成,。
在一系列簡單而出色的實驗后,，菲爾和梅洛認為，雙鏈RNA能抑制含同樣密碼的特定基因的表達,，這種RNA干擾現(xiàn)象可在細胞間擴散甚至能遺傳,。他們認為這種RNA干擾是一種催化過程。他們的研究結(jié)果發(fā)表在1998年2月19日出版的《自然》雜志上,。
揭開謎底
在此之后的幾年中,，菲爾和梅洛開始研究單鏈RNA不能沉默基因的原因，他們揭開了雙鏈RNA干擾機制的秘密,。
雙鏈RNA被一種名為Dicer的蛋白質(zhì)識別并與之結(jié)合在一起,，Dicer將雙鏈RNA切割成碎片般的小片段。之后,，小片段與另一種名為RISC的蛋白質(zhì)結(jié)合在一起，RISC會去除雙鏈RNA小片段中的一個鏈,，只留下單鏈RNA與自己在一起,。結(jié)果，這種RISC復合體像偵探一樣探測mRNA分子,，一旦mRNA與自己的RNA片段所攜帶信息匹配,，RISC復合體就將它與自己結(jié)合起來，然后把它切割片斷并毀滅,。對應的基因就這樣被沉默了,。
RNA干擾是生命體尤其是低等動物對付病毒的一種自然防御機制。許多病毒含有雙鏈RNA遺傳密碼,，當這類病毒感染細胞時,，它會向細胞注入它的RNA分子,，這種分子立即與Dicer結(jié)合，RISC被激活,，病毒RNA因此被降解,，感染的細胞得以生存。除了有這樣的防御機制外,，像人類這樣的高等動物還發(fā)展出包括抗體,、殺手細胞和干擾素這類的免疫防御系統(tǒng)。
拓展全新領域
菲爾和梅洛的發(fā)現(xiàn)打開了嶄新的篇章,。如今,，RNA干擾技術(shù)已被用于調(diào)控人類基因的表達。我們身體中的幾百個基因可編碼一種名為microRNA的小RNA分子,。這種小分子含有其他基因的幾種密碼,，它能形成雙鏈RNA結(jié)構(gòu)，激活RNA干擾機制從而阻斷蛋白質(zhì)的合成,。
科學家認為,，RNA干擾技術(shù)不僅是研究基因功能的一種強大工具，不久的未來,，這種技術(shù)也許能用來直接從源頭上讓致病基因“沉默”,，以治療癌癥甚至艾滋病，在農(nóng)業(yè)上也將大有可為,，在最近的動物實驗中,，RNA干擾技術(shù)成功地沉默了小鼠體內(nèi)導致高膽固醇的基因。前景令人興奮,，新機會還在不斷涌現(xiàn),，但也有科學家警告RNA干擾的潛在危險，比如實驗也顯示它能致死小鼠,。研究人員必須在臨床試驗中小心謹慎,。
盡管RNA干擾的應用方興未艾，但梅爾的興趣仍然在基礎研究上,。他說：“至今我們對這種機制還有許多不了解的地方,。如今，看到如此之多不同領域的人都聚集在一起研究這種機制,，這是多么激動人心的事,。”
