1998年2月19日,，兩位遺傳學(xué)家和同事在英國《自然》雜志上發(fā)表了一篇題為《雙鏈RNA在秀麗隱桿線蟲中有力而獨(dú)特的遺傳干擾作用》的論文。其中一位是華盛頓卡內(nèi)基研究所胚胎學(xué)部39歲的安德魯·菲爾,，另一位是馬薩諸塞大學(xué)癌癥中心38歲的克雷格·梅洛,。
2006年10月2日,，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)宣布，2006年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)共同授予安德魯·菲爾和克雷格·梅洛,，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了“RNA干擾機(jī)制—雙鏈RNA沉默基因”,。
今年47歲的菲爾現(xiàn)在是美國斯坦福醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和遺傳學(xué)教授，10月2日凌晨2時(shí)左右,，他在家中的廚房得知自己獲得了諾貝爾獎(jiǎng),。那一刻，他興高采烈,，但立即意識(shí)到科學(xué)是一項(xiàng)偉大的事業(yè),，他想到了所有幫助過這項(xiàng)研究的人們，認(rèn)為自己實(shí)際上不過是這個(gè)偉大輪子中的一個(gè)小小齒輪,。
今年46歲的梅洛現(xiàn)任馬薩諸塞州醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)教授,，與菲爾相反，他是在清醒狀態(tài)中得知這一消息的,。凌晨時(shí)分,，他為患Ⅰ型糖尿病的女兒檢查血糖，指標(biāo)很正常,，在回寢室的途中,，電話驟然響起，這是一個(gè)來自瑞典的電話,。這一刻,，菲爾確實(shí)是雙喜臨門。他說：“剛開始我不相信,，我認(rèn)為這項(xiàng)研究不可能這么快就被完全理解,。我認(rèn)為自己太年輕不可能獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)應(yīng)該是幾年后的事,。我還沒有準(zhǔn)備好,。”
諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)的公報(bào)中稱：“他們的發(fā)現(xiàn)澄清了許多令人迷惑和矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,，揭開了大自然控制遺傳信息流動(dòng)的一種機(jī)制，他們開創(chuàng)了一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域,。”
中心法則的困惑
生命的遺傳信息儲(chǔ)藏在細(xì)胞核中的脫氧核糖核酸（DNA）中,。DNA的信息被信使核糖核酸(mRNA)復(fù)制，mRNA再將這一指令送到生產(chǎn)蛋白質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)中,。弗朗西斯·克里克(France Crick)是1962年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者,，他將遺傳信息從DNA通過mRNA轉(zhuǎn)到蛋白質(zhì)的流動(dòng)過程稱為分子生物學(xué)的中心法則。從消化食物的酶,、大腦中接受信息的受體,，到防御細(xì)菌的抗體，蛋白質(zhì)與生命的過程息息相關(guān),。
人類基因組有約3萬個(gè)基因。然而,，只有少部分基因在細(xì)胞中發(fā)揮作用,。基因的表達(dá)主宰了蛋白質(zhì)的合作,，這一過程由mRNA復(fù)制DNA信息的轉(zhuǎn)錄機(jī)制所控制,。早在40多年前，法國諾貝爾獎(jiǎng)獲得者雅各布(Francois Jacob)和莫諾(Jacques Monod)發(fā)現(xiàn)了基因表達(dá)的基本調(diào)控機(jī)制,。今天,，我們知道這一機(jī)制主宰著從細(xì)菌到人類的整個(gè)進(jìn)化過程，科學(xué)家們在此基礎(chǔ)上發(fā)展出基因技術(shù),，也就是說將DNA序列注入細(xì)胞中生產(chǎn)新型蛋白質(zhì),。
上世紀(jì)90年代，分子生物學(xué)家們得到了一系列難以解釋的意外結(jié)果,，其中最引人注目的是,，生物學(xué)家們觀察到：為了增加矮牽牛花花瓣的顏色深度,，他們將一種形成花朵紅色的基因注入花中,，結(jié)果不僅花朵的顏色沒有增加，而且花兒完全退色,，花瓣變成了白色,。究竟是什么機(jī)制導(dǎo)致這種異常現(xiàn)象呢,？科學(xué)家們?yōu)榇死_不已,。
發(fā)現(xiàn)的那一刻
面對(duì)植物學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)的一系列不可思議的基因沉默實(shí)驗(yàn)結(jié)果，菲爾和梅洛決定研究基因的表達(dá)究竟是如何被控制的,。菲爾當(dāng)時(shí)在卡內(nèi)基華盛頓研究所工作,，他說,，對(duì)實(shí)驗(yàn)的嗅覺將他和梅洛引入這個(gè)領(lǐng)域。兩人對(duì)生命周期只有9天的秀麗隱桿線蟲的實(shí)驗(yàn)研究揭開了這個(gè)謎底,。
他們將一種編碼肌肉蛋白質(zhì)的mRNA注入秀麗隱桿線蟲中,，發(fā)現(xiàn)線蟲的行為并沒有由此產(chǎn)生什么變化。攜帶的這種遺傳密碼的mRNA被稱為“正義mRNA”,，攜帶反遺傳密碼信息的mRNA則被稱為“反義mRNA”,。兩人又將反義mRNA注入線蟲中，同樣沒有發(fā)生什么變化,。但是,，當(dāng)他們將正義和反義mRNA同時(shí)注入線蟲時(shí)，線蟲出現(xiàn)了奇特的顫搐運(yùn)動(dòng),。類似的運(yùn)動(dòng)在編碼這種肌肉蛋白質(zhì)的基因完全缺失的小鼠中出現(xiàn)過,。梅洛回憶說：“這是發(fā)現(xiàn)的那一刻，雙鏈RNA沉默了基因,！這是多么令人激動(dòng)而有趣的現(xiàn)象,。”
為什么會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象呢？原來,，當(dāng)正義和反義mRNA相遇時(shí),，它們彼此糾纏形成雙鏈RNA。菲爾和梅洛推測：是這種雙鏈RNA分子沉默了攜帶了同樣遺傳信息的基因嗎,？他們將攜帶另外幾種線蟲肌肉蛋白質(zhì)遺傳信息的雙鏈RNA分子注入線蟲體內(nèi),。在每次實(shí)驗(yàn)中，攜帶某種遺傳密碼的雙鏈RNA總能沉默含有相同密碼的基因的表達(dá),，因此由這種基因編碼的蛋白質(zhì)就不再形成,。
在一系列簡單而出色的實(shí)驗(yàn)后，菲爾和梅洛認(rèn)為,，雙鏈RNA能抑制含同樣密碼的特定基因的表達(dá),，這種RNA干擾現(xiàn)象可在細(xì)胞間擴(kuò)散甚至能遺傳。他們認(rèn)為這種RNA干擾是一種催化過程,。他們的研究結(jié)果發(fā)表在1998年2月19日出版的《自然》雜志上,。
揭開謎底
在此之后的幾年中，菲爾和梅洛開始研究單鏈RNA不能沉默基因的原因,，他們揭開了雙鏈RNA干擾機(jī)制的秘密,。
雙鏈RNA被一種名為Dicer的蛋白質(zhì)識(shí)別并與之結(jié)合在一起，Dicer將雙鏈RNA切割成碎片般的小片段,。之后,，小片段與另一種名為RISC的蛋白質(zhì)結(jié)合在一起，RISC會(huì)去除雙鏈RNA小片段中的一個(gè)鏈，只留下單鏈RNA與自己在一起,。結(jié)果,，這種RISC復(fù)合體像偵探一樣探測mRNA分子，一旦mRNA與自己的RNA片段所攜帶信息匹配,，RISC復(fù)合體就將它與自己結(jié)合起來,，然后把它切割片斷并毀滅。對(duì)應(yīng)的基因就這樣被沉默了,。
RNA干擾是生命體尤其是低等動(dòng)物對(duì)付病毒的一種自然防御機(jī)制,。許多病毒含有雙鏈RNA遺傳密碼，當(dāng)這類病毒感染細(xì)胞時(shí),，它會(huì)向細(xì)胞注入它的RNA分子,，這種分子立即與Dicer結(jié)合，RISC被激活,，病毒RNA因此被降解,，感染的細(xì)胞得以生存。除了有這樣的防御機(jī)制外,，像人類這樣的高等動(dòng)物還發(fā)展出包括抗體,、殺手細(xì)胞和干擾素這類的免疫防御系統(tǒng)。
拓展全新領(lǐng)域
菲爾和梅洛的發(fā)現(xiàn)打開了嶄新的篇章,。如今，RNA干擾技術(shù)已被用于調(diào)控人類基因的表達(dá),。我們身體中的幾百個(gè)基因可編碼一種名為microRNA的小RNA分子,。這種小分子含有其他基因的幾種密碼，它能形成雙鏈RNA結(jié)構(gòu),，激活RNA干擾機(jī)制從而阻斷蛋白質(zhì)的合成,。
科學(xué)家認(rèn)為，RNA干擾技術(shù)不僅是研究基因功能的一種強(qiáng)大工具,，不久的未來,，這種技術(shù)也許能用來直接從源頭上讓致病基因“沉默”，以治療癌癥甚至艾滋病,，在農(nóng)業(yè)上也將大有可為,，在最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，RNA干擾技術(shù)成功地沉默了小鼠體內(nèi)導(dǎo)致高膽固醇的基因,。前景令人興奮,，新機(jī)會(huì)還在不斷涌現(xiàn)，但也有科學(xué)家警告RNA干擾的潛在危險(xiǎn),，比如實(shí)驗(yàn)也顯示它能致死小鼠,。研究人員必須在臨床試驗(yàn)中小心謹(jǐn)慎。
盡管RNA干擾的應(yīng)用方興未艾，但梅爾的興趣仍然在基礎(chǔ)研究上,。他說：“至今我們對(duì)這種機(jī)制還有許多不了解的地方,。如今，看到如此之多不同領(lǐng)域的人都聚集在一起研究這種機(jī)制,，這是多么激動(dòng)人心的事,。”
