來自法國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的Obberghen教授和美國(guó)Joslin糖尿病中心的Shoelsen教授作了“炎癥與胰島素抵抗”的專題演講。
Obberghen教授主要介紹了炎癥參與胰島素抵抗的機(jī)制,。在肥胖,、創(chuàng)傷、感染等炎癥時(shí),脂肪細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,包括干擾素(IFN)-γ,、腫瘤壞死因子(TNF)-α及白介素(IL)-6等,這些細(xì)胞因子作用在肝臟和骨骼肌細(xì)胞,激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB),增加細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)表達(dá),。SOCS與胰島素受體960位磷酸化酪氨酸位點(diǎn)結(jié)合,干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
Shoelsen教授主要介紹了水楊酸類抗炎藥物治療糖尿病的情況及其作用機(jī)制,。
早在1876年,Ebstein醫(yī)師就觀察到水楊酸鈉能有效地治療糖尿病,。1901年Williamson發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉能顯著減少尿糖排泄。1957年Reid等觀察到1例使用胰島素的糖尿病病人,應(yīng)用大劑量阿司匹林治療風(fēng)濕熱,結(jié)果該病人不再需要胰島素,空腹血糖和餐后血糖均保持正常,。以后,Reid又給另外7例糖尿病病人,使用大劑量水楊酸鈉(5~8 g/d),發(fā)現(xiàn)每例病人的血糖都有不同程度降低,。
然而,對(duì)水楊酸鹽治療糖尿病的機(jī)制研究卻一直停滯不前。直到本世紀(jì)初,炎癥與胰島素抵抗的密切關(guān)系被揭示后,才闡明水楊酸鹽系通過抑制IKKβ/NF-κB通路,改善胰島素抵抗,。
近些年,有關(guān)炎癥過程與糖尿病胰島素抵抗發(fā)生的關(guān)系有大量研究,。觀察發(fā)現(xiàn),血清炎癥因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)-1,、IL-6等在2型糖尿病人中明顯增高,。干預(yù)治療后,這些炎癥因子顯著降低。尤其重要的是,Hotamisligil和Karasik等首次證實(shí)脂肪組織產(chǎn)生的TNF-α能誘導(dǎo)胰島素抵抗產(chǎn)生,從而明確了炎癥因子與胰島素抵抗之間的關(guān)系,。同時(shí)也提出了一種新的觀念,即脂肪組織也是一個(gè)產(chǎn)生細(xì)胞因子的器官,在局部或全身發(fā)揮作用,。隨之,更多的脂肪因子一一被發(fā)現(xiàn)。
炎癥因子通常通過激活JNK或NF-κB兩條通路引起胰島素抵抗,。JNK可以直接使胰島素受體底物(IRS)1的第302位(Ps302)和307位(Ps307)絲氨酸磷酸化,阻斷胰島素信號(hào)傳導(dǎo),。激活的NF-κB從胞漿轉(zhuǎn)位到胞核,可增加TNF-α、IL-6,、抵抗素,、CRP、PAI-1等表達(dá),從而增加胰島素抵抗,同時(shí)促使血管斑塊形成,。
非類固醇類抗炎藥阿司匹林通過不可逆性修飾環(huán)氧合酶(COX)的活性位點(diǎn),抑制COX1和COX2的活性,抑制花生四烯酸向前列腺素轉(zhuǎn)化,。而其他水楊酸鹽,例如雙水楊酸酯,結(jié)構(gòu)中缺少乙酰基,不能化學(xué)修飾COX,故對(duì)COX1和COX2的抑制作用有限,。
研究發(fā)現(xiàn),大劑量的雙水楊酸酯能顯著抑制IKKβ活性作用,使NF-κB的胞核轉(zhuǎn)位受到抑制,。同時(shí),由于雙水楊酸酯較為安全,沒有引起消化道出血的不良反應(yīng),并且容易在小腸水解吸收,因此被用來替代阿司匹林的大劑量使用。
Shoelsen教授應(yīng)用雙水楊酸酯4.5 g/d,治療47例糖尿病人2周,結(jié)果病人空腹血糖,、膽固醇,、甘油三酯、游離脂肪酸顯著改善,甚至CRP和脂聯(lián)素都有顯著增加,。同時(shí)發(fā)現(xiàn),肝糖輸出受到抑制,1相胰島素分泌改善,并且,降低血糖的同時(shí)并未見增加低血糖的發(fā)生,。但由于以往所有的研究觀察時(shí)間不夠長(zhǎng),病人數(shù)量不夠多,缺乏安慰劑對(duì)照,未在多中心完成,故尚不能回答雙水楊酸酯能否成為潛在的治療2型糖尿病的有效藥物,以及IKKβ/NF-κB信號(hào)通路能否作為2型糖尿病和代謝綜合征治療的靶位點(diǎn),。
為此,由Shoelsen教授牽頭,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)和美國(guó)國(guó)立糖尿病、消化系統(tǒng)和腎臟病研究所(NIDDK)資助的研究項(xiàng)目“水楊酸酯抗炎治療2型糖尿病(TINSAL-T2D)”正式啟動(dòng),。該研究共入組2型糖尿病人408例,將在美國(guó)17個(gè)中心完成,先后分為兩個(gè)階段,。第一階段為確定劑量期,入組120例,分為安慰劑、3.0 g/d,、3.5 g/d,、4.0 g/d四組,每組30例,觀察14周?！〉诙A段為療效觀察期,入組2型糖尿病人282例,分為安慰劑組和治療組,每組141例,共觀察26周,。4周時(shí)結(jié)果顯示,治療組病人空腹血糖、游離脂肪酸,、CRP,、脂聯(lián)素與安慰劑組比較,均有明顯改善。同時(shí)開始的還有TINSAL-CVD研究,旨在觀察雙水楊酸酯對(duì)心血管病人斑塊重塑的作用,。我們期待這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果,能給糖尿病病人和心血管病病人帶來新的有效的治療手段,。
