活性氧簇（reactive  oxygen  species,，ROS）和蛋白激酶Cδ  (PKCδ)之間的正反饋環(huán)（positive  feedback  loop），與視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma）腫瘤抑制途徑合作,，使細胞不可逆地衰老,。

        對細胞周期嚴密控制，是組織維持動態(tài)平衡,、預(yù)防腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵,。細胞衰老是指細胞脫離細胞周期并不可逆地喪失增殖能力后進入的一種相對穩(wěn)定的狀態(tài)，是正常細胞的必然歸宿,。腫瘤抑制因子,，如視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma  protein  ，pRb）及其激活物質(zhì)p16INK4a  能夠誘導(dǎo)細胞衰老,。

        《Nature  Cell  Biology》文章中報道,，Eiji  Hara及其同事發(fā)現(xiàn)在ROS和蛋白激酶Cδ  (PKCδ)之間的正反饋環(huán)，能夠不可逆地阻止（arrest）細胞周期中p16INK4a  和  pRb的下游事件,。

        研究人員通過抑制對溫度敏感的SV40大T抗原的活性,，激活pRb和p53細胞周期衰老途徑。發(fā)現(xiàn)高血清水平有助于誘導(dǎo)不可逆的細胞衰老周期,，暗示有絲分裂信號（mitogenic  signals）與腫瘤抑制因子合作,，誘導(dǎo)細胞衰老。

        有絲分裂信號促進ROS水平上升,，已知衰老過程初期ROS水平上升。有意思的是,，Hara及其同事發(fā)現(xiàn)對衰老細胞施加去氧劑（oxygen  radical  scavengers）,，抑制細胞中ROS水平上升后，這些細胞重新開始增殖,。

        ROS激活PKCδ,，進一步生產(chǎn)氧自由基。這是一個正反饋環(huán),，能夠維持ROS的高水平,。研究人員發(fā)現(xiàn)，PKCδ通過誘導(dǎo)WARTS  (也稱LATS)蛋白酶體降解(proteasomal  degradation）抑制細胞分裂,，至少是部分抑制細胞分裂,。已知WARTS是細胞質(zhì)分裂(cytokinesis)所需的一種有絲分裂退出(mitotic  exit)網(wǎng)絡(luò)激酶,。

        利用RNAi沉默p16INK4a  ，抑制細胞老化,，ROS-PKCδ信號途徑下降,。相反，在老化的人類雙套纖維原細胞（diploid  fibroblasts,，生物通編者翻譯）中,，和RNAi沉默的的DNA結(jié)合蛋白-1（DP1，轉(zhuǎn)錄因子E2F的一種重要催化劑）細胞中,，ROS-PKCδ信號途徑上升。

        總結(jié)這些結(jié)果,，提示p16INK4a－pRb途徑通過抑制E2F的活性,，引起細胞周期停滯，不僅阻止了DNA復(fù)制,，而且通過促進合成錳超氧化物歧化酶(manganese  superoxide  dismutase,Mn-SOD)而產(chǎn)生ROS,。此次研究人員關(guān)注的重點是p16INK4a  

        在老化過程中的作用更重要的是，證明ROS有抑制腫瘤的作用,，這有助于理解“抗氧化劑預(yù)防癌癥”中的矛盾現(xiàn)象,。