Jinghong Li和Willis Li研究發(fā)現(xiàn),，在果蠅胚胎發(fā)育過程中，翻譯因子eIF4A通過誘導(dǎo)有活性的Smad轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體降解,，調(diào)節(jié)decapentaplagic（Dpp）信號(hào)通路,，該文章發(fā)表在Nature cell biology雜志上1。
decapentaplagic（Dpp）為轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β ,，TGF-β)家族成員,，在果蠅胚胎形成過程中啟動(dòng)背部化（dorsalization）等一些形態(tài)形成過程（morphogenic processes）。Dpp結(jié)合TGF-β-type受體Ttv后,，導(dǎo)致Smad家族成員Mad的磷酸化,，然后磷酸化的Mad向核內(nèi)遷移，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄過程,。泛素連接酶（ubiquitin ligase,，生物通編者譯）Dsmurf使磷酸化的Mad(pMad)去磷酸化，或者使蛋白酶體降解,，可以調(diào)節(jié)Dpp信號(hào)途徑,。
先前，Jinghong Li1和Willis Li發(fā)現(xiàn),，eIF4A（翻譯起始復(fù)合物的組成部分）發(fā)生突變,，會(huì)加強(qiáng)Dpp信號(hào)途徑。最近發(fā)表的《Nature Cell Biology》一篇文章證實(shí)eIF4A與pMad結(jié)合,，啟動(dòng)了蛋白酶體的降解,，強(qiáng)化了Dsmurf的效果。
最初,，Jinghong Li和Willis Li發(fā)現(xiàn)pMad在eIF4A顯性負(fù)突變（dominant-negative mutation）eIF4AR321H的胚胎發(fā)育過程中聚集,，但是在eIF4A野生型的胚胎中，含量很低,。并且,，eIF4AR321H的聚集導(dǎo)致Dpp信號(hào)途徑過度活化,，胚胎死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，在發(fā)育過程中的果蠅復(fù)眼中,，酵母Gal4啟動(dòng)子誘導(dǎo)的eIF4A的表達(dá)能夠完全抑制dpp異常所引起的表型效應(yīng)，但是eIF4AR321H的表達(dá)確不會(huì),。將這些結(jié)果總結(jié)起來,，提示eIF4A通過加速pMad降解，抑制pMad聚集,。pMad和eIF4A片段的免疫沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)pMad能夠直接與eIF4A結(jié)合,。
利用純化的eIF4AR321H蛋白在試管中抑制翻譯過程時(shí)發(fā)現(xiàn)，在eIF4AR321H過表達(dá)的情況下,，pMad仍發(fā)生降解,，排除了eIF4A促進(jìn)Dpp信號(hào)途徑抑制劑的翻譯的可能性，提示eIF4A的作用如同一個(gè)翻譯因子,，在Dpp信號(hào)途徑中的作用是獨(dú)立的,。
Jinghong Li和Willis Li發(fā)現(xiàn)，eIF4A 和 Dsmurf 都發(fā)生突變后,，兩種突變都可完全逆轉(zhuǎn)單拷貝dpp (1xdpp+)基因型的致死性,。作者總結(jié)認(rèn)為，這兩種基因發(fā)生突變,，會(huì)彌補(bǔ)1xdpp+ 胚胎中的Dpp信號(hào)途徑,，為胚胎形成保駕護(hù)航。
總之,，eIF4A引起pMad降解,，是獨(dú)立于Dsmurf對(duì)pMad泛素化之外的，提示pMad的降解具有雙重系統(tǒng),。突變eIF4A不會(huì)影響Hedgehog或者Wnt信號(hào)途徑,，說明eIF4A對(duì)于Dpp信號(hào)途徑具有特異性。是否其它Smad家族的蛋白,，以及其它的Dpp信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)者,，如Schnurri 和Brinker也會(huì)受到eIF4A的調(diào)節(jié)，需要進(jìn)一步驗(yàn)證,。
深入閱讀：
1 J. Li and W. X. Li, Nature cell biology 8 (12), 1407 (2006).
Labs:
Markus Affolter is in the Biozentrum, University of Basel
George Pyrowolakis is in the Institute of Biology I, University of Freiburg
