真菌感染（fungal infection）可以被宿主細(xì)胞的受體識別,。兩篇最新發(fā)表的文章表明C型凝集素受體(C-type lectin receptor,CLR) dectin-1對于體內(nèi)細(xì)胞因子的生成以及殺滅不同的真菌病原體是必需的。文章發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上〔1.2〕,。
天然免疫反應(yīng)（innate immune response）主要是通過吞噬細(xì)胞（phagocytic cell）,，如巨噬細(xì)胞 ,、中性粒細(xì)胞，攝取并殺死入侵機(jī)體的病原體,，之后通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（adaptive immune system）,。宿主對入侵微生物的識別依賴于進(jìn)化上原始的生殖系編碼（germline-encoded）的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）,。這個(gè)受體可以識別對于微生物來說高度保守而又極為重要的分子模式,。最為了解的PRR家族是Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)；它可以識別細(xì)菌和病毒,，并誘導(dǎo)可引發(fā)免疫反應(yīng)的信號通路,。除了TLR之外，Nod樣受體（Nod-like receptor）和膜相關(guān)C型凝集素（C-type lectin）也是重要的模式識別受體,。其中C型凝集素家族中最重要的受體是dectin-1,，它由髓性細(xì)胞表達(dá),，是自然殺傷細(xì)胞受體樣C型凝集素家族的一員。值得注意的是,，天然免疫（見備注2）和適應(yīng)性免疫在調(diào)控機(jī)體免受真菌侵害方面是相互協(xié)調(diào),，共同起作用的〔3〕。Brown〔1〕和Iwakura〔2〕以及他們的同事通過研究dectin-1基因敲除型小鼠,，揭示dectin-1對于小鼠體內(nèi)應(yīng)對真菌感染是必需的,。
兩篇文章的作者都制作了dectin-1缺陷型小鼠，研究了該受體缺乏的情況下機(jī)體對真菌感染的反應(yīng),。正常情況下,，Dectin-1表達(dá)于樹突細(xì)胞（見備注1）、巨噬細(xì)胞,、單核細(xì)胞,、中性粒細(xì)胞以及一部分T細(xì)胞，在識別可溶性尤其是碳水化合物聚合物β－葡聚糖（主要存在于真菌的細(xì)胞壁中）時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)活性〔4.5〕,。其他的真菌細(xì)胞壁組分可以被吞噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞表達(dá)的TLR識別。之前有研究暗示,，TLR2和dectin-1的協(xié)作才實(shí)現(xiàn)了對酵母多糖（zymosan）的識別,。
兩篇文章將dectin-1對β-葡聚糖的識別以及隨后的細(xì)胞因子生成聯(lián)系起來。確實(shí)地,，在硫代乙酸鈉(thioglycollate,TG)誘導(dǎo)dectin-1缺失的巨噬細(xì)胞中,，β-葡聚糖誘導(dǎo)細(xì)胞因子生成的過程被徹底阻斷，如無法檢測到TNF, IL-12和IL-10的表達(dá),，但是呼吸爆發(fā)（respiratory burst）維持正?！?.2〕。在dectin-1缺失的中性粒細(xì)胞中,，呼吸爆發(fā)僅僅減弱而已〔1.2〕,，這可能是因?yàn)榧?xì)胞對酵母多糖的識別和結(jié)合被削弱而非徹底被抑制〔1〕。
在dectin-1缺失的骨髓來源的樹突細(xì)胞中,，由酵母多糖引起的IL-10和IL-12表達(dá)是正常的〔1.2〕,。這看起來暗示著，在樹突細(xì)胞中除了dectin-1對β-葡聚糖識別之外,，還有一些重要的受體參與對酵母多糖的識別和反應(yīng),。這個(gè)結(jié)論與一種來自繡球菌(Sparassis crispa)的可溶性酵母多糖對dectin-1缺失的骨髓樹突細(xì)胞的刺激相一致，導(dǎo)致了TNF 和IL-12的生成降低,，同時(shí)樹突細(xì)胞成熟過程受損〔2〕,。
Dectin-1可以識別幾種真菌種類，包括假絲酵母（Candida）和肺孢子蟲(Pneumocystis),，同時(shí)它可以介導(dǎo)對真菌顆粒的吸收和殺滅過程〔6〕,。Iwakura和同事使用卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii,，P．carinii) 感染鼻腔的模型研究了dectin-1缺失型小鼠中真菌生長和細(xì)胞因子生成情況〔2〕。P. carinii在免疫缺損患者身上能引起肺炎,，而在健康個(gè)體身上卻無癥狀,。在P. carinii感染早期，dectin-1缺失型小鼠比野生型小鼠更具敏感性,，肺中囊腫數(shù)量更多,。然而，最后所有小鼠都表現(xiàn)出感染,，表明適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在消滅真菌中的重要作用,。可的松（cortisone）處理（引起免疫缺失）的dectin-1缺失型小鼠,，在接受P. carinii感染后,，dectin-1缺失型小鼠的肺比起正常小鼠含有更多的囊腫，在感染后期情況也是如此,。這種不同與肺泡巨噬細(xì)胞(alveolar macrophage, AM) 中氧爆發(fā)（oxidative burst）的降低有關(guān),。這些細(xì)胞中細(xì)胞因子的生成主要由dectin-1非依賴性的分子機(jī)制介導(dǎo)，即接頭分子（adaptor molecule）MyD88依賴性的分子機(jī)制,。
Brown和同事研究了dectin-1缺失型小鼠對靜脈注射白假絲酵母菌(Candida albicans, C.albicans)的反應(yīng)〔2〕,。比起野生型小鼠，這些小鼠的很多器官都表現(xiàn)出更低的生存率和更高的真菌負(fù)荷,，同時(shí)dectin-1缺失的白細(xì)胞（leukocyte）在識別和殺死活體真菌顆粒方面表現(xiàn)偏弱,。此外，作者采用腹膜感染模型（peritoneal infection model）,，使用活體白假絲酵母菌或更為簡單地單獨(dú)使用酵母多糖,，研究炎癥細(xì)胞的招募情況，發(fā)現(xiàn)dectin-1缺失型小鼠中得到的數(shù)值更低,。
然而在使用白假絲酵母菌感染dectin-1缺失型小鼠后,，兩篇文章得到不同的結(jié)果。Brown和同事的數(shù)據(jù)表明dectin-1對于抵抗白假絲酵母菌感染過程中是必需的,，而Iwakura和同事則發(fā)現(xiàn)野生型和dectin-1缺陷型小鼠對白假絲酵母菌表現(xiàn)出類似的易感性,。盡管引起結(jié)果上差異的因素有很多，如實(shí)驗(yàn)采用不同的白假絲酵母菌,，不同的缺陷型小鼠遺傳背景,，感染方式各異等等，將有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究,。
有研究表明Dectin-1可以識別淋巴細(xì)胞上一個(gè)未知配體并調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能〔7〕,。然而， dectin-1缺失的樹突細(xì)胞對T細(xì)胞的活化并沒有表現(xiàn)出明顯不同,。Iwakura和同事發(fā)現(xiàn)dectin-1缺失的T細(xì)胞的增殖是正常的,，同時(shí)dectin-1缺失的樹突細(xì)胞的抗原遞呈活性（antigen-presenting activity）以及dectin-1缺失型小鼠的遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed-type hypersensitivity response,，DTH) 也是表現(xiàn)正常。
dectin-1的同源分子dectin-2也有類似研究〔8〕,，其在多種真菌的菌絲相時(shí)期表現(xiàn)為模式識別受體（酵母相則不是）,。但學(xué)者對于dectin-2識別的致病菌分子模式配體仍不清楚。因dectin-2缺少一個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號基序,，它必需使用Fc受體γ鏈的信號通路來誘導(dǎo)配體內(nèi)化（internalization）,、NF-κB活化以及TNF、IL-1受體α的表達(dá)增加等,。
宿主對于真菌的天然免疫反應(yīng)牽涉到復(fù)雜的協(xié)同作用：不同PRR識別不同的真菌病原體分子模式,，并激發(fā)細(xì)胞因子的生成，以及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的活化,。因?yàn)槊庖呷睋p患者對真菌表現(xiàn)出更高的易感性,，這方面研究的潛在應(yīng)用價(jià)值是巨大的?？拐婢幬锬退幮缘漠a(chǎn)生,，促使研究者們考慮通過改善免疫系統(tǒng)功能治療該類疾病。T輔助細(xì)胞2（Th2）亞型細(xì)胞因子的減少或T輔助細(xì)胞1（Th1）亞型細(xì)胞因子的增加都會增強(qiáng)抗真菌藥物的藥效,。Toll樣受體現(xiàn)在也成為抗真菌藥物的靶點(diǎn)〔9〕,。對識別真菌的不同天然免疫受體間協(xié)同作用的理解，就像這里分析的兩篇研究類文章,，都會為免疫調(diào)節(jié)的治療策略打下基礎(chǔ)。
深入閱讀：
1. Taylor, P.R. et al. Nat. Immunol. 8, 31–38 (2006).
2. Saijo, S. et al. Nat. Immunol. 8, 39–48 (2006).
3. Romani, L. et al. Nat. Rev. Immunol. 4, 1–23 (2004).
4. Brown, G.D. et al. J. Exp. Med. 196, 407–412 (2002).
5. Willment, J.A. et al. Eur. J. Immunol. 35, 1539–1547 (2005).
6. Steele, C. et al. J. Exp. Med. 198, 1677–1688 (2003).
7. Ariizumi, K. et al. J. Biol. Chem. 275, 20157–20167 (2000).
8. Sato, K. et al. J. Biol. Chem. published online ahead of print 18 October 2006 (doi:doi: 10.1074/jbc.M606542200).
9. Sau, K. et al. J. Biol. Chem. 278, 37561–37568 (2003).
備注1：
樹突細(xì)胞(dendritic cells,，DC)：專職性抗原提呈細(xì)胞,其主要通過吞噬作用,、胞飲和受體介導(dǎo)的胞吞作用攝取抗原。DC表面表達(dá)的C型凝集素受體(C-type lectin receptors,，CLR)和Toll樣受體(Toll-like receptors,，TLR)能通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞這一途徑分別攝取糖蛋白和微生物抗原。
備注2：
天然免疫應(yīng)答是機(jī)體防御感染性疾病的一防線,，隨著對免疫系統(tǒng)的深入了解,，非特異免疫系統(tǒng)的重要性逐慚為越來越多的人所接受，同時(shí)觸發(fā)了免疫學(xué)家對整個(gè)免疫系統(tǒng)的功能進(jìn)行重新審視,。在天然免疫中,，對于宿主而言最大的挑戰(zhàn)就是通過有限的受體迅速識別大量不同的病原體并作出應(yīng)答。美國免疫學(xué)家Janeway提出了模式識別理論,，將天然免疫針對主要靶分子信號稱作病原相關(guān)的分子模式（Pathogen-associated molecular pattern,PAMP）,；相對應(yīng)的識別受體稱為模式識別受體（pattern recognition receptor,PRR）。
