12月20日出版的《Nature》雜志一篇文章報道說,，細胞中累積的遺傳物質(zhì)損傷是造成衰老的一大原因,。
Progeria是一種稀有的遺傳疾病，患者迅速衰老,，過早死亡,。12月20日《Nature》文章報道，由DNA修復(fù)基因發(fā)生突變導(dǎo)致的progeria,，將長期以來圍繞衰老的兩個競爭理論統(tǒng)一起來,。荷蘭鹿特丹伊拉茲馬斯醫(yī)學(xué)中心遺傳學(xué)部帶頭人Jan Hoeijmakers及其同事在研究一位progeria患者和遺傳手段敲除的小鼠模型后確定：DNA損傷引起衰老，但是某種程度上說是由遺傳決定的,。
這種新疾病,，被研究人員稱做XFE progeroid綜合癥，表示兒童早老癥（或者未成熟衰老）和著色性干皮膚（xeroderma pigmentosum,，XP）,、Cockayne綜合癥等DNA損傷修復(fù)相關(guān)疾病的綜合癥。被研究的是一名15歲progeroid患者,，患不僅生長緩慢,，腎和肝功能有問題，容貌像老人,，而且對光照敏感（這是DNA修復(fù)缺陷的特征）,。
研究人員將小鼠中與progeroid病相關(guān)的基因敲除，發(fā)現(xiàn)小鼠15天齡時的轉(zhuǎn)錄譜（transcriptome profile）與正常小鼠2.5歲時的非常相似,，由負責(zé)生長活動向DNA修復(fù)和維持細胞功能方向偏移,。衰老是一個漸變過程，面對未修復(fù)的DNA損傷或者其它刺激,，細胞將從側(cè)重生長轉(zhuǎn)到側(cè)重維持活性,。progeria患者，這種改變發(fā)生在生命早期,，而正常人群出現(xiàn)的較晚,。
研究過程回放
研究開始于一個以外發(fā)現(xiàn)：早老小鼠體內(nèi)與DNA的核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair）過程有關(guān)的基因——ERCC1發(fā)生突變。文章第一作者,、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)和生化副教授Laura Niedernhofer說：“如果你敲除小鼠體內(nèi)與人類著色性干皮膚癥相關(guān)的核苷酸切除修復(fù)所需基因,，衰老過程不會加速，只是得到了易患癌癥的小鼠,。所以說ERCC1真的是一個大意外,。”
這個意外引導(dǎo)研究小組尋找有相似疾病的人類患者。伊拉茲馬斯臨床遺傳學(xué)服務(wù)部接納了一名前來就診的15歲阿富汗男孩,。男孩患有因為嚴(yán)重的慢性曬斑等XP表型特征,，但同時也具有progeroid綜合癥癥狀。研究人員對這個男孩的DNA修復(fù)途徑中的成分進行分析,，發(fā)現(xiàn)一種經(jīng)常與mild XP有關(guān)的基因XPF突變,。
XPF是一個由ERCC1組成的復(fù)合體，與鏈內(nèi)（intrastrand）和鏈間（interstrand）DNA損傷的核苷酸切除修復(fù)有關(guān)。XP患者不能進行鏈內(nèi)修復(fù),，但是這位患者的細胞也不能修復(fù)對DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄過程有破壞作用的鏈間交聯(lián),。Hoeijmakers認為，不能消除這些更具危險性的損傷可能是引發(fā)這位患者和ERCC1小鼠中見到的早老綜合癥的重要原因,。
somatotroph axis（親軀體細胞軸）被Niedernhofer稱為“生長激素和IGF1信號途徑的魔力指令”,。患者somatotroph axis中的基因下調(diào),。somatotroph axis控制細胞處于生長狀態(tài)還是維持功能狀態(tài),，發(fā)生突變會影響動物的壽命，而卡路里限制（也會延長壽命）會下調(diào)此軸,。
Hoeijmakers說：“如果此系統(tǒng)高度活躍,，（并且）胰島素水平很高，生長就很快,。如果系統(tǒng)下降,，會引起發(fā)育不足，但會進行更多的保養(yǎng)和修理,。我們稱之為‘存活發(fā)應(yīng)（survival response）',。”
霍華德修斯醫(yī)學(xué)院研究員、波士頓兒童醫(yī)院遺傳學(xué)教授Frederick Alt認為這項研究“為‘累積未修復(fù)的DNA損傷是正常衰老的原因之一'提供了最好的數(shù)據(jù),。”他說更令人興奮的是,，這篇文章證實“衰老過程中，DNA損傷和IGF1/胰島素信號途徑有關(guān)”,。Alt在今年早期研究另一種基因被敲除的小鼠時,，也發(fā)現(xiàn)DNA損傷、胰島素信號途徑和衰老有關(guān),，但他不清楚DNA修復(fù)和IGF1/胰島素途徑之間的溝通方式,。
兒童早老癥研究基金會（Progeria Research Foundation）醫(yī)學(xué)主任Leslie Gordon說新的研究證實了一種假說：衰老可能有好多原因引起，但可能只經(jīng)過一小部分共同的下游途徑引起最終病狀,。
