12月20日出版的《Nature》雜志一篇文章報道說,，細胞中累積的遺傳物質損傷是造成衰老的一大原因,。
Progeria是一種稀有的遺傳疾病，患者迅速衰老,，過早死亡,。12月20日《Nature》文章報道，由DNA修復基因發(fā)生突變導致的progeria,，將長期以來圍繞衰老的兩個競爭理論統(tǒng)一起來,。荷蘭鹿特丹伊拉茲馬斯醫(yī)學中心遺傳學部帶頭人Jan Hoeijmakers及其同事在研究一位progeria患者和遺傳手段敲除的小鼠模型后確定：DNA損傷引起衰老，但是某種程度上說是由遺傳決定的,。
這種新疾病,，被研究人員稱做XFE progeroid綜合癥，表示兒童早老癥（或者未成熟衰老）和著色性干皮膚（xeroderma pigmentosum，XP）,、Cockayne綜合癥等DNA損傷修復相關疾病的綜合癥,。被研究的是一名15歲progeroid患者，患不僅生長緩慢,，腎和肝功能有問題,，容貌像老人，而且對光照敏感（這是DNA修復缺陷的特征）,。
研究人員將小鼠中與progeroid病相關的基因敲除，發(fā)現(xiàn)小鼠15天齡時的轉錄譜（transcriptome profile）與正常小鼠2.5歲時的非常相似,，由負責生長活動向DNA修復和維持細胞功能方向偏移,。衰老是一個漸變過程，面對未修復的DNA損傷或者其它刺激,，細胞將從側重生長轉到側重維持活性,。progeria患者，這種改變發(fā)生在生命早期,，而正常人群出現(xiàn)的較晚,。
研究過程回放
研究開始于一個以外發(fā)現(xiàn)：早老小鼠體內與DNA的核苷酸切除修復（nucleotide excision repair）過程有關的基因——ERCC1發(fā)生突變。文章第一作者,、匹茲堡大學醫(yī)學院分子遺傳學和生化副教授Laura Niedernhofer說：“如果你敲除小鼠體內與人類著色性干皮膚癥相關的核苷酸切除修復所需基因,，衰老過程不會加速，只是得到了易患癌癥的小鼠,。所以說ERCC1真的是一個大意外,。”
這個意外引導研究小組尋找有相似疾病的人類患者。伊拉茲馬斯臨床遺傳學服務部接納了一名前來就診的15歲阿富汗男孩,。男孩患有因為嚴重的慢性曬斑等XP表型特征,，但同時也具有progeroid綜合癥癥狀。研究人員對這個男孩的DNA修復途徑中的成分進行分析,，發(fā)現(xiàn)一種經常與mild XP有關的基因XPF突變,。
XPF是一個由ERCC1組成的復合體,，與鏈內（intrastrand）和鏈間（interstrand）DNA損傷的核苷酸切除修復有關,。XP患者不能進行鏈內修復，但是這位患者的細胞也不能修復對DNA修復和轉錄過程有破壞作用的鏈間交聯(lián),。Hoeijmakers認為,，不能消除這些更具危險性的損傷可能是引發(fā)這位患者和ERCC1小鼠中見到的早老綜合癥的重要原因。
somatotroph axis（親軀體細胞軸）被Niedernhofer稱為“生長激素和IGF1信號途徑的魔力指令”,?；颊遱omatotroph axis中的基因下調。somatotroph axis控制細胞處于生長狀態(tài)還是維持功能狀態(tài),，發(fā)生突變會影響動物的壽命,，而卡路里限制（也會延長壽命）會下調此軸,。
Hoeijmakers說：“如果此系統(tǒng)高度活躍，（并且）胰島素水平很高,，生長就很快,。如果系統(tǒng)下降，會引起發(fā)育不足,，但會進行更多的保養(yǎng)和修理,。我們稱之為‘存活發(fā)應（survival response）'。”
霍華德修斯醫(yī)學院研究員,、波士頓兒童醫(yī)院遺傳學教授Frederick Alt認為這項研究“為‘累積未修復的DNA損傷是正常衰老的原因之一'提供了最好的數(shù)據,。”他說更令人興奮的是，這篇文章證實“衰老過程中,，DNA損傷和IGF1/胰島素信號途徑有關”,。Alt在今年早期研究另一種基因被敲除的小鼠時，也發(fā)現(xiàn)DNA損傷,、胰島素信號途徑和衰老有關,，但他不清楚DNA修復和IGF1/胰島素途徑之間的溝通方式。
兒童早老癥研究基金會（Progeria Research Foundation）醫(yī)學主任Leslie Gordon說新的研究證實了一種假說：衰老可能有好多原因引起,，但可能只經過一小部分共同的下游途徑引起最終病狀,。
