來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系和癌癥生物學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn),，X連鎖精神發(fā)育遲滯相關(guān)基因（X-Linked Mental Retardation Gene）與組蛋白修飾之間關(guān)系密切,，并定義了H3的賴氨酸4去甲基酶（Lysine 4 Demethylases）家族,。這為了解組蛋白修飾與疾病之間的關(guān)系提供了重要資料,，該研究成果公布在新出版的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
這一文章的通訊作者是哈佛醫(yī)學(xué)院的施揚(yáng)教授,，其早年畢業(yè)于上海第一醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,，2004年成為哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系教授，2005年受聘長(zhǎng)江學(xué)者講座教授,，主要從事病理學(xué),、生物化學(xué)以及分子生物學(xué)等方面的研究。
組蛋白甲基化是表觀遺傳修飾方式中的一種，參與異染色質(zhì)形成,、基因印記,、X染色體失活和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。組蛋白甲基化過(guò)程的異常參與多種腫瘤的發(fā)生,，既往認(rèn)為組蛋白甲基化是穩(wěn)定的表觀遺傳標(biāo)記,，而組蛋白去甲基化酶的發(fā)現(xiàn)對(duì)這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)，也為進(jìn)一步深入研究組蛋白修飾提供新的途徑,。
近期的研究表明,，組蛋白賴氨酸特異性脫甲基酶1（lysine specific demethylase 1, LSD1）受限于單（mono-）和雙（di-）H3賴氨酸4的去甲基化，但并不會(huì)受限于三甲基化組蛋白H3賴氨酸4（H3K4me3）的去甲基化,。
在這篇文章中,，研究人員發(fā)現(xiàn)X連鎖精神發(fā)育遲滯相關(guān)基因SMCX (JARID1C)可以逆轉(zhuǎn)H3K4me3成di- 和mono-，而不是非甲基化產(chǎn)物,。這個(gè)SMCX 基因可以編碼一個(gè)JmjC域蛋白,，并且其家族中的其它成員，包括SMCY,、RBP2,、和PLU-1也都可以令H3K4me3去甲基化。
研究人員也發(fā)現(xiàn),，嚴(yán)重SLMR病人點(diǎn)突變會(huì)減少SMCX去甲基化活性,，并且斑馬魚(yú)和初級(jí)哺乳動(dòng)物神經(jīng)元的相關(guān)研究也說(shuō)明，SMCX在神經(jīng)元的維持,，樹(shù)突的發(fā)育,，以及去甲基化活性方面的扮演了重要的角色。這些研究都說(shuō)明了XLMR與組蛋白修飾之間的重要關(guān)聯(lián),。
施揚(yáng),，1960年3月生。1982年畢業(yè)于上海第一醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系藥物化學(xué)專業(yè),，獲學(xué)士學(xué)位,。1988年獲美國(guó)紐約大學(xué)博士學(xué)位。1988～1991年,，在普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系從事博士后研究,。1991年被聘為哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子生物學(xué)系助理教授；1993年受聘擔(dān)任哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系助理教授,，1997年晉升為哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系副教授,，2004年晉升為該院病理學(xué)系教授。2005年受聘長(zhǎng)江學(xué)者講座教授,。長(zhǎng)期致力于病理學(xué),、生物化學(xué)以及分子生物學(xué)等方面的研究,，研究成果在Nature、Cell,、Genes&Dev等國(guó)際頂尖雜志上發(fā)表,。
部分英文原文：
Cell ，Volume 128, Issue 6 , 23 March 2007, Pages 1077-1088
The X-Linked Mental Retardation Gene SMCX/JARID1C Defines a Family of Histone H3 Lysine 4 Demethylases
Shigeki Iwase1, 3, Fei Lan1, 3, Peter Bayliss2, 4, Luis de la Torre-Ubieta1, 4, Maite Huarte1, 4, Hank H. Qi2, Johnathan R. Whetstine1, Azad Bonni1, Thomas M. Roberts2 and Yang Shi1, ,
1Department of Pathology, 77 Avenue Louis Pasteur, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
2Department of Cancer Biology, Dana-Farber Institute, 44 Binney Street, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
Received 27 October 2006; revised 16 January 2007; accepted 9 February 2007. Published online: February 22, 2007. Available online 22 February 2007.
Summary
Histone methylation regulates chromatin structure and transcription. The recently identified histone demethylase lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is chemically restricted to demethylation of only mono- and di- but not trimethylated histone H3 lysine 4 (H3K4me3). We show that the X-linked mental retardation (XLMR) gene SMCX (JARID1C), which encodes a JmjC-domain protein, reversed H3K4me3 to di- and mono- but not unmethylated products. Other SMCX family members, including SMCY, RBP2, and PLU-1, also demethylated H3K4me3. SMCX bound H3K9me3 via its N-terminal PHD (plant homeodomain) finger, which may help coordinate H3K4 demethylation and H3K9 methylation in transcriptional repression. Significantly, several XLMR-patient point mutations reduced SMCX demethylase activity and binding to H3K9me3 peptides, respectively. Importantly, studies in zebrafish and primary mammalian neurons demonstrated a role for SMCX in neuronal survival and dendritic development and a link to the demethylase activity. Our findings thus identify a family of H3K4me3 demethylases and uncover a critical link between histone modifications and XLMR.
Corresponding author
3 These authors contributed equally to this work.
4 These authors contributed equally to this work.
