來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院治療性放射線學(xué)系,，密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)醫(yī)系的研究人員發(fā)現(xiàn)受體相關(guān)蛋白80(Receptor-associated protein80,，RAP80)參與了乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene 1,，BRCA1）在DNA損傷應(yīng)答中的作用,，而RAP80具有一泛素作用結(jié)構(gòu)域,，從而研究人員認(rèn)為DNA損傷應(yīng)答中有泛素反應(yīng)依賴性的信號途徑的參與,。這一突破性的研究成果公布在5月25日Science雜志上,。
在2005年5月的Nature子刊中,，陳等研究人員發(fā)現(xiàn)了BRCA11在DNA在基因中保持完整性中的新功能，目前這一研究亦是在這一基礎(chǔ)上更加深入的發(fā)現(xiàn),。
乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene 1,，BRCA1）是一種與家族性乳腺癌、家族性卵巢癌密切相關(guān)的抑癌基因,，BRCA1突變能夠使患乳腺癌的危險性比一般人增加8-10倍,，在遺傳性乳腺癌家族中，BRCA1突變更是高達(dá)40%—50%,，在大部分的遺傳學(xué)乳腺癌中可發(fā)現(xiàn)BRCA1突變,。
BRCA1具有許多與其他蛋白相互作用的位點，通過蛋白之間的相互作用來發(fā)揮其重要的生物學(xué)功能,，包括細(xì)胞周期調(diào)控,，DNA損傷修復(fù)，基因轉(zhuǎn)錄激活等等,，其中對BRCA1在DNA損傷應(yīng)答（DNA damage response）中功能的確定有助于探討和闡明其腫瘤抑制功能和機理,。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)受體相關(guān)蛋白80(Receptor-associated protein80,，RAP80)是一種人類BRCA1作用蛋白,，RAP80包含一個任意泛素作用結(jié)構(gòu)域（ubiquitin-interacting motif domain），這可以幫助體外泛素結(jié)合綁定,，以及體內(nèi)RAP80的損傷誘導(dǎo)位點（damage-induced foci）的形成,。
而且RAP80能特異性的將BRCA1聚集在DNA損傷位點，與BRAC1一道在G2/M檢控點處起作用,。因此研究人員認(rèn)為這些實驗結(jié)果說明了DNA損傷應(yīng)答中有泛素反應(yīng)依賴性的信號途徑的參與,。
原始出處:
Science 25 May 2007:
Vol. 316. no. 5828, pp. 1202 - 1205
DOI: 10.1126/science.1139621
Ubiquitin-Binding Protein RAP80 Mediates BRCA1-Dependent DNA Damage Response
Hongtae Kim,1 Junjie Chen,1* Xiaochun Yu2*
Mutations in the breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) are associated with an increased risk of breast and ovarian cancers. BRCA1 participates in the cellular DNA damage response. We report the identification of receptor-associated protein 80 (RAP80) as a BRCA1-interacting protein in humans. RAP80 contains a tandem ubiquitin-interacting motif domain, which is required for its binding with ubiquitin in vitro and its damage-induced foci formation in vivo. Moreover, RAP80 specifically recruits BRCA1 to DNA damage sites and functions with BRCA1 in G2/M checkpoint control. Together, these results suggest the existence of a ubiquitination-dependent signaling pathway involved in the DNA damage response.
1 Department of Therapeutic Radiology, Yale University School of Medicine, Post Office Box 208040, New Haven, CT 06520, USA.
2 Division of Molecular Medicine and Genetics, Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School, 109 Zina Pitcher Place, 1520 Biomedical Science Research Building, Ann Arbor, MI 48109, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: [email protected] (J.C.); [email protected] (X.Y.)
附：
BRCA1的新功能
人類乳癌易感基因1(BRCA1)是乳癌,，卵巢癌和前列腺癌的危險因素之一,，而且表現(xiàn)出許多生物學(xué)功能。在7月出版的《自然――結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》期刊中,，Junjie Chen和合作者描述了BRCA1的一種新功能,。
BRCA1基因是腫瘤抑止基因家族中的一員,。與其它腫瘤抑止基因一樣，BRCA1能防止細(xì)胞過快或者失去控制地生長和分化,。通過對受損的蛋白質(zhì)進(jìn)行修復(fù),，BRCA1蛋白質(zhì)在保持DNA處于良好工作狀態(tài)中發(fā)揮了重要的作用。然而,，這種基因在未受損害蛋白質(zhì)中的功能還不為人知,。Chen和同事表明，當(dāng)細(xì)胞在復(fù)制其的DNA時,，BRCA1與一種酶在相互作用,，這種酶是防止DNA糾纏在一起所必須的。這些研究指出了BRCA1在DNA在基因中保持完整性中的新功能,。
