生物谷：來自廈門大學生命科學學院細胞生物學與腫瘤細胞工程教育部重點實驗室（Key Laboratory of Ministry of Education for Cell Biology and Tumor Cell Engineering），清華大學生命科學與生物技術系教育部蛋白質科學重點實驗室，香港理工大學生物化學系的研究人員在之前證明了Axin是一種可以激活JNK MAP激酶的骨架蛋白,，并獨家闡明了整個信號通路的分子與生化機理的基礎上,，進一步識別出了一種由Axin/JNK信號發(fā)揮作用，由Aida抑制的脊椎動物胚胎發(fā)生的背外側途徑,。這一研究成果公布在Developmental Cell雜志上,。
文章的通訊作者是來自廈門大學生命科學學院長江學者林圣彩教授,，以及清華大學生物科學與技術系長江學者孟安明教授（簡介見后）。
細胞信號轉導是當今生物醫(yī)學研究領域最前沿,、最活躍的主題之一,。Wnt信號轉導途徑由一系列癌基因和抑癌基因編碼的蛋白質組成，各種蛋白質之間彼此聯(lián)系,、相互制約,，在細胞增殖、分化,、運動,、黏附及機體發(fā)育等過程中起著重要調節(jié)作用。Axin（軸蛋白）是一個體軸發(fā)育抑制因子,，也是一個腫瘤抑制因子,，它有一系列結合位點，作為構架蛋白,，能與信號轉導途徑的許多重要成員相互結合,，在個體發(fā)育、細胞增殖及癌變等過程中起著關鍵作用,。
Axin(軸蛋白)是一個體軸發(fā)育抑制因子,，作為構架蛋白在Wnt信號轉導途徑中起著關鍵的作用。Axin通過不同的機制調節(jié)β連環(huán)蛋白的磷酸化和穩(wěn)定性,。它通過與APC,、GSK-3β、β連環(huán)蛋白和CKIα結合形成復合體促進β連環(huán)蛋白的降解,，還通過同源二聚化,、核質穿梭、自身磷酸化和穩(wěn)定性的調控來調節(jié)β連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性,。Axin通過Wnt信號轉導途徑參與了一系列生物學效應的調控,，如體軸發(fā)育、細胞死亡,、神經元的分化等,。
在研究axin在Wnt信號途徑發(fā)揮多重功能的機理的同時，對axin在不同腫瘤組織中檢測突變的研究也從另一方面證實了axin的抑癌功能,。axin1基因突變的檢測可能作為腫瘤的一種診斷方式,。Axin通過Wnt信號轉導通路調節(jié)細胞增殖、凋亡等機理的研究,，對探索axin在各種癌癥治療方面的應用前景具有重要的指導意義,。axin作為一個新發(fā)現的腫瘤抑制因子，也將為癌癥的診斷和治療提供新的有效的手段。
在之前的發(fā)表于Cancer Research雜志上的文章中,，研究人員發(fā)現Axin是一種可以激活JNK MAP激酶的骨架蛋白,，并獨家闡明了整個信號通路的分子與生化機理，而且他們也發(fā)現Axin能結合p53及其調節(jié)因子結合,，增強p53的磷酸化從而激活p53誘導細胞死亡,。
這一發(fā)現主要是通過實驗發(fā)現內源水平（endogenous levels）Daxx與Axin關系密切，Daxx/Axin復合物的形成可由UV照射增強,。而且有趣的是,，Axin與Daxx似乎能選擇性的激活腫瘤抑制因子p53的靶基因——伴隨著PUMA的極大激活，但沒有p21和Bax的激活,。這些實驗證明Daxx與Axin可以共同刺激p53,，從而說明Axin，HIPK2與p53在Daxx細胞凋亡前功能的直接作用,。
在Developmental Cell最新發(fā)表的這篇文章中,，研究人員在之前的基礎上進一步識別了Axin相互作用蛋白：Aida——作用是通過破壞Axin同二聚化從而抑制Axin介導的JNK激活。利用對體內Axin/JNK信號功能和aida變化的觀測,，研究人員發(fā)現Axin除了ventralizing活性（促進β-catenin降解）之外,，還具有由Axin誘導JNK活性介導的dorsalizing活性。
并且研究人員進一步證明了通過Axin/JNK信號調控的背外側模式（dorsoventral patterning）是獨立于母體和受精卵Wnt信號的,，從而識別出了一種由Axin/JNK信號發(fā)揮作用,，由Aida抑制的脊椎動物胚胎發(fā)生的背外側途徑。
原始出處:
Developmental Cell, Vol 13, 268-282, 07 August 2007
Article
A β-Catenin-Independent Dorsalization Pathway Activated by Axin/JNK Signaling and Antagonized by Aida
Yanning Rui,1,3,4 Zhen Xu,2,3,4 Bo Xiong,2,4 Ying Cao,2,4 Shuyong Lin,1 Min Zhang,2 Siu-Chiu Chan,3 Wen Luo,1 Ying Han,1 Zailian Lu,1 Zhiyun Ye,1 Hai-Meng Zhou,2 Jiahuai Han,1 Anming Meng,2, and Sheng-Cai Lin1,3,
1 Key Laboratory of Ministry of Education for Cell Biology, School of Life Sciences, Xiamen University, Fujian 361005, Xiamen, China
2 Protein Science Laboratory of the Ministry of Education, Department of Biological Sciences and Biotechnology, Tsinghua University, Beijing 100084, China
3 Department of Biochemistry, Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bay, Kowloon, China
Corresponding author
Sheng-Cai Lin
[email protected]
Corresponding author
Anming Meng
[email protected]
Axin is a scaffold protein that controls multiple important pathways, including the canonical Wnt pathway and JNK signaling. Here we have identified an Axin-interacting protein, Aida, which blocks Axin-mediated JNK activation by disrupting Axin homodimerization. During investigation of in vivo functions of Axin/JNK signaling and aida in development, it was found that Axin, besides ventralizing activity by facilitating β-catenin degradation, possesses a dorsalizing activity that is mediated by Axin-induced JNK activation. This dorsalizing activity is repressed when aida is overexpressed in zebrafish embryos. Whereas Aida-MO injection leads to dorsalized embryos, JNK-MO and MKK4-MO can ventralize embryos. The anti-dorsalization activity of aida is conferred by its ability to block Axin-mediated JNK activity. We further demonstrate that dorsoventral patterning regulated by Axin/JNK signaling is independent of maternal or zygotic Wnt signaling. We have thus identified a dorsalization pathway that is exerted by Axin/JNK signaling and its inhibitor Aida during vertebrate embryogenesis.
