生物谷：來自廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)與腫瘤細(xì)胞工程教育部重點實驗室（Key Laboratory of Ministry of Education for Cell Biology and Tumor Cell Engineering），清華大學(xué)生命科學(xué)與生物技術(shù)系教育部蛋白質(zhì)科學(xué)重點實驗室，香港理工大學(xué)生物化學(xué)系的研究人員在之前證明了Axin是一種可以激活JNK MAP激酶的骨架蛋白,，并獨家闡明了整個信號通路的分子與生化機(jī)理的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步識別出了一種由Axin/JNK信號發(fā)揮作用,，由Aida抑制的脊椎動物胚胎發(fā)生的背外側(cè)途徑。這一研究成果公布在Developmental Cell雜志上。
文章的通訊作者是來自廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院長江學(xué)者林圣彩教授，以及清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系長江學(xué)者孟安明教授（簡介見后）,。
細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域最前沿、最活躍的主題之一,。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑由一系列癌基因和抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)組成,，各種蛋白質(zhì)之間彼此聯(lián)系,、相互制約,，在細(xì)胞增殖、分化,、運動,、黏附及機(jī)體發(fā)育等過程中起著重要調(diào)節(jié)作用。Axin（軸蛋白）是一個體軸發(fā)育抑制因子,，也是一個腫瘤抑制因子,，它有一系列結(jié)合位點，作為構(gòu)架蛋白,，能與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的許多重要成員相互結(jié)合,，在個體發(fā)育、細(xì)胞增殖及癌變等過程中起著關(guān)鍵作用,。
Axin(軸蛋白)是一個體軸發(fā)育抑制因子,，作為構(gòu)架蛋白在Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著關(guān)鍵的作用。Axin通過不同的機(jī)制調(diào)節(jié)β連環(huán)蛋白的磷酸化和穩(wěn)定性,。它通過與APC,、GSK-3β、β連環(huán)蛋白和CKIα結(jié)合形成復(fù)合體促進(jìn)β連環(huán)蛋白的降解,，還通過同源二聚化,、核質(zhì)穿梭、自身磷酸化和穩(wěn)定性的調(diào)控來調(diào)節(jié)β連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性,。Axin通過Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了一系列生物學(xué)效應(yīng)的調(diào)控,，如體軸發(fā)育、細(xì)胞死亡,、神經(jīng)元的分化等,。
在研究axin在Wnt信號途徑發(fā)揮多重功能的機(jī)理的同時,，對axin在不同腫瘤組織中檢測突變的研究也從另一方面證實了axin的抑癌功能。axin1基因突變的檢測可能作為腫瘤的一種診斷方式,。Axin通過Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,、凋亡等機(jī)理的研究，對探索axin在各種癌癥治療方面的應(yīng)用前景具有重要的指導(dǎo)意義,。axin作為一個新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子,，也將為癌癥的診斷和治療提供新的有效的手段。
在之前的發(fā)表于Cancer Research雜志上的文章中,，研究人員發(fā)現(xiàn)Axin是一種可以激活JNK MAP激酶的骨架蛋白,，并獨家闡明了整個信號通路的分子與生化機(jī)理，而且他們也發(fā)現(xiàn)Axin能結(jié)合p53及其調(diào)節(jié)因子結(jié)合,，增強(qiáng)p53的磷酸化從而激活p53誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,。
這一發(fā)現(xiàn)主要是通過實驗發(fā)現(xiàn)內(nèi)源水平（endogenous levels）Daxx與Axin關(guān)系密切，Daxx/Axin復(fù)合物的形成可由UV照射增強(qiáng),。而且有趣的是,，Axin與Daxx似乎能選擇性的激活腫瘤抑制因子p53的靶基因——伴隨著PUMA的極大激活，但沒有p21和Bax的激活,。這些實驗證明Daxx與Axin可以共同刺激p53,，從而說明Axin，HIPK2與p53在Daxx細(xì)胞凋亡前功能的直接作用,。
在Developmental Cell最新發(fā)表的這篇文章中,，研究人員在之前的基礎(chǔ)上進(jìn)一步識別了Axin相互作用蛋白：Aida——作用是通過破壞Axin同二聚化從而抑制Axin介導(dǎo)的JNK激活。利用對體內(nèi)Axin/JNK信號功能和aida變化的觀測,，研究人員發(fā)現(xiàn)Axin除了ventralizing活性（促進(jìn)β-catenin降解）之外,，還具有由Axin誘導(dǎo)JNK活性介導(dǎo)的dorsalizing活性。
并且研究人員進(jìn)一步證明了通過Axin/JNK信號調(diào)控的背外側(cè)模式（dorsoventral patterning）是獨立于母體和受精卵Wnt信號的,，從而識別出了一種由Axin/JNK信號發(fā)揮作用,，由Aida抑制的脊椎動物胚胎發(fā)生的背外側(cè)途徑。
原始出處:
Developmental Cell, Vol 13, 268-282, 07 August 2007
Article
A β-Catenin-Independent Dorsalization Pathway Activated by Axin/JNK Signaling and Antagonized by Aida
Yanning Rui,1,3,4 Zhen Xu,2,3,4 Bo Xiong,2,4 Ying Cao,2,4 Shuyong Lin,1 Min Zhang,2 Siu-Chiu Chan,3 Wen Luo,1 Ying Han,1 Zailian Lu,1 Zhiyun Ye,1 Hai-Meng Zhou,2 Jiahuai Han,1 Anming Meng,2, and Sheng-Cai Lin1,3,
1 Key Laboratory of Ministry of Education for Cell Biology, School of Life Sciences, Xiamen University, Fujian 361005, Xiamen, China
2 Protein Science Laboratory of the Ministry of Education, Department of Biological Sciences and Biotechnology, Tsinghua University, Beijing 100084, China
3 Department of Biochemistry, Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bay, Kowloon, China
Corresponding author
Sheng-Cai Lin
[email protected]
Corresponding author
Anming Meng
[email protected]
Axin is a scaffold protein that controls multiple important pathways, including the canonical Wnt pathway and JNK signaling. Here we have identified an Axin-interacting protein, Aida, which blocks Axin-mediated JNK activation by disrupting Axin homodimerization. During investigation of in vivo functions of Axin/JNK signaling and aida in development, it was found that Axin, besides ventralizing activity by facilitating β-catenin degradation, possesses a dorsalizing activity that is mediated by Axin-induced JNK activation. This dorsalizing activity is repressed when aida is overexpressed in zebrafish embryos. Whereas Aida-MO injection leads to dorsalized embryos, JNK-MO and MKK4-MO can ventralize embryos. The anti-dorsalization activity of aida is conferred by its ability to block Axin-mediated JNK activity. We further demonstrate that dorsoventral patterning regulated by Axin/JNK signaling is independent of maternal or zygotic Wnt signaling. We have thus identified a dorsalization pathway that is exerted by Axin/JNK signaling and its inhibitor Aida during vertebrate embryogenesis.
