生物谷綜合：來(lái)自中科院生物物理所結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)中心生物國(guó)家生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（National Laboratory of Biomacromolecules）與北京生命科學(xué)研究所（National Institute of Biological Sciences,，NIBS）的研究人員通過揭示存在于線粒體膜上未知功能的蛋白MitoNEET的結(jié)晶結(jié)構(gòu),，分析認(rèn)為mitoNEET等具有CCCH結(jié)構(gòu)域的蛋白具有電子傳遞功能,。這一文章發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。
文章的通訊作者是來(lái)自北京生科院的葉克窮博士,，以及生物物理所的王金風(fēng)研究員。
蛋白質(zhì)是一種生物大分子,，基本上是由20種氨基酸以肽鍵連接成肽鏈,。肽鍵連接成肽鏈稱為蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)。不同蛋白質(zhì)其肽鏈的長(zhǎng)度不同,，肽鏈中不同氨基酸的組成和排列順序也各不相同,。肽鏈在空間卷曲折疊成為特定的三維空間結(jié)構(gòu)，包括二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)二個(gè)主要層次,。有的蛋白質(zhì)由多條肽鏈組成,，每條肽鏈稱為亞基，亞基之間又有特定的空間關(guān)系,，稱為蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu),。所以蛋白質(zhì)分子有非常特定的復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)。一般認(rèn)為,，蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定二級(jí)結(jié)構(gòu),，二級(jí)結(jié)構(gòu)決定三級(jí)結(jié)構(gòu)。
蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能在很大程度上取決于其空間結(jié)構(gòu),，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)象多樣性導(dǎo)致了不同的生物學(xué)功能,。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系研究是進(jìn)行蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)及蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)分子只有處于它自己特定的三維空間結(jié)構(gòu)情況下,，才能獲得它特定的生物活性,；三維空間結(jié)構(gòu)稍有破壞，就很可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)生物活性的降低甚至喪失,。因?yàn)樗鼈兊奶囟ǖ慕Y(jié)構(gòu)允許它們結(jié)合特定的配體分子,，例如，血紅蛋白和肌紅蛋白與氧的結(jié)合,、酶和它的底物分子,、激素與受體、以及抗體與抗原等,。知道了基因密碼,，科學(xué)家們可以推演出組成某種蛋白質(zhì)的氨基酸序列，卻無(wú)法繪制蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu),。因而,，揭示人類每一種蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，已成為后基因組時(shí)代的制高點(diǎn),，這也就是結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的基本任務(wù),。對(duì)于蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的了解,，將有助于對(duì)蛋白質(zhì)功能的確定。同時(shí),，蛋白質(zhì)是藥物作用的靶標(biāo),，聯(lián)合運(yùn)用基因密碼知識(shí)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，藥物設(shè)計(jì)者可以設(shè)計(jì)出小分子化合物,，抑制與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì),，進(jìn)而達(dá)到治療疾病的目的。因此,，后基因研究有非常重大的應(yīng)用價(jià)值和廣闊前景,。
MitoNEET是一種存在于線粒體膜上未知功能的蛋白，近期的研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白能特異性地綁定在抗糖尿病藥物pioglizatone上,。
為了進(jìn)一步了解這一蛋白的功能,，生物物理所與NIBS的研究人員揭示了人類mitoNEET蛋白的可溶性位點(diǎn)（32–108殘基）的結(jié)晶結(jié)構(gòu)（1.8-Å分辨率）。通過分析這一結(jié)晶結(jié)構(gòu),，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)纏繞的同源二聚體（intertwined homodimer）,，其中每一個(gè)亞基都結(jié)合了一個(gè)[2Fe-2S]簇。這種[2Fe-2S]的由三個(gè)半胱氨酸和一個(gè)組氨酸組成的連接結(jié)構(gòu)與大多數(shù)的三個(gè)半胱氨酸,，以及Rieske蛋白中觀測(cè)到的兩個(gè)半胱氨酸都不相同,。
并且這種結(jié)構(gòu)簇是由17個(gè)連續(xù)的殘基形成的modular structure包裝而成，而這種motif至少在其七種不同的生物蛋白中是保守的（這些生物包括細(xì)菌,，古細(xì)菌，真核生物）,，都包含了共同序列：(hb)-C-X1-C-X2-(S/T)-X3-P-(hb)-C-D-X2-H,。研究人員將這命名為CCCH-type [2Fe-2S] binding motif。這九個(gè)保守的殘基對(duì)于鐵離子的連接,，以及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定具有重要意義,，并且紫外可見吸收廣譜分析也表明mitoNEET可以氧化和減少狀態(tài)（reduced states）存在。因此這一研究說明mitoNEET等具有CCCH結(jié)構(gòu)域的蛋白具有電子傳遞功能,。
原始出處:
Published online before print August 31, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0702426104
Crystal structure of human mitoNEET reveals distinct groups of iron–sulfur proteins
( 2Fe-2S | thiazolidinediones | mitochondria )
Jinzhong Lin *, Tao Zhou *, Keqiong Ye , and Jinfeng Wang *
*National Laboratory of Biomacromolecules, Center for Structural and Molecular Biology, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China; and National Institute of Biological Sciences, Beijing 102206, China
Edited by Richard H. Holm, Harvard University, Cambridge, MA, and approved July 15, 2007 (received for review March 16, 2007 )
MitoNEET is a protein of unknown function present in the mitochondrial membrane that was recently shown to bind specifically the antidiabetic drug pioglizatone. Here, we report the crystal structure of the soluble domain (residues 32–108) of human mitoNEET at 1.8-Å resolution. The structure reveals an intertwined homodimer, and each subunit was observed to bind a [2Fe-2S] cluster. The [2Fe-2S] ligation pattern of three cysteines and one histidine differs from the known pattern of four cysteines in most cases or two cysteines and two histidines as observed in Rieske proteins. The [2Fe-2S] cluster is packed in a modular structure formed by 17 consecutive residues. The cluster-binding motif is conserved in at least seven distinct groups of proteins from bacteria, archaea, and eukaryotes, which show a consensus sequence of (hb)-C-X1-C-X2-(S/T)-X3-P-(hb)-C-D-X2-H, where hb represents a hydrophobic residue; we term this a CCCH-type [2Fe-2S] binding motif. The nine conserved residues in the motif contribute to iron ligation and structure stabilization. UV-visible absorption spectra indicated that mitoNEET can exist in oxidized and reduced states. Our study suggests an electron transfer function for mitoNEET and for other proteins containing the CCCH motif.
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