精子和卵子的結(jié)合是新生命產(chǎn)生的第一步。一個(gè)小的只有在顯微鏡下才能看到的受精卵,，在40周的時(shí)間里就能發(fā)育成呱呱墜地的胎兒,。像許多人一樣，或許你也在考慮這個(gè)問(wèn)題：在這個(gè)神奇的過(guò)程中,，是什么控制著生命體的發(fā)育,？
今天，成千上萬(wàn)的科學(xué)研究者正在努力工作,，試圖回答這個(gè)和我們?nèi)祟愊⑾⑾嚓P(guān)的問(wèn)題,。
核酸———組成生命的原料
生命的遺傳物質(zhì)是核酸,，核酸的基本單位是核苷酸，核苷酸又由堿基,、糖和磷酸組成,。許多核苷酸相結(jié)合組成長(zhǎng)長(zhǎng)的鏈子，這就叫做核酸,。核酸可分為核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）,。DNA所含的堿基為：胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）,、腺嘌呤（A）和鳥(niǎo)嘌呤（G）四種,。DNA好似一個(gè)模板,，能自我復(fù)制,。遺傳物質(zhì)為什么能自我復(fù)制？它是怎樣復(fù)制的呢,？這些機(jī)理都蘊(yùn)藏在沃森和克里克的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的偉大發(fā)現(xiàn)之中,。
DNA———奇妙的雙螺旋
1951年，美國(guó)23歲的生物學(xué)博士詹姆斯·沃森來(lái)到英國(guó)劍橋大學(xué)卡文迪什實(shí)驗(yàn)室,，他說(shuō)服當(dāng)時(shí)正在做博士論文的克里克與他一起研究DNA分子模型,。他們吸收和借鑒了當(dāng)時(shí)也在研究DNA分子結(jié)構(gòu)的鮑林、威爾金斯和弗蘭克林等人的成果,，從1951年10月開(kāi)始,，幾經(jīng)嘗試，終于在1953年3月獲得了正確的模型,。
這個(gè)模型闡明,，DNA的分子結(jié)構(gòu)是由雙螺旋組成，故稱雙螺旋結(jié)構(gòu),。其螺旋的骨架是由核苷酸的糖（脫氧核糖）和磷酸相結(jié)合而成的,，從彼此反向的兩根螺旋分別伸長(zhǎng)開(kāi)來(lái)的堿基相互結(jié)合而形成雙螺旋。堿基的配對(duì)必須是A對(duì)著T,，G對(duì)著C,，也就是說(shuō)A和T配對(duì)，G和C配對(duì),。
從大象到細(xì)菌,，從變形蟲(chóng)到人類，所有生物都具有這種相同的雙螺旋結(jié)構(gòu),。只有特殊的噬菌體是個(gè)例外,。這樣的結(jié)構(gòu)很容易解釋DNA的自我復(fù)制，也就是說(shuō)以DNA為模板復(fù)制出與DNA完全相同的分子,。
1953年4月25日,，《自然》雜志發(fā)表了他們不足1000字的論文《脫氧核糖核酸的結(jié)構(gòu)》，這一發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為20世紀(jì)最為重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。1962年,，沃森,、克里克以及在X射線的衍射分析上做出貢獻(xiàn)的威爾金斯共同獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。
DNA甲基化———基因表達(dá)的開(kāi)關(guān)
然而,，半個(gè)世紀(jì)前DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn),，僅僅是答案的第一步。生命體要遠(yuǎn)比一個(gè)DNA序列復(fù)雜,。比如說(shuō),，人的皮膚和眼睛由不同的細(xì)胞組成。這些細(xì)胞含有同樣的遺傳物質(zhì)DNA,，是什么導(dǎo)致它們形色各異,、功能不同呢？如果說(shuō)某些基因的開(kāi)啟或關(guān)閉導(dǎo)致細(xì)胞的差異,，特定基因嚴(yán)格按一定時(shí)間順序開(kāi)啟或關(guān)閉決定著生命體的發(fā)育,，那么又是什么控制基因的開(kāi)啟或關(guān)閉呢？
非常有趣的是,，控制基因開(kāi)關(guān)最常用的機(jī)制之一就是修飾DNA本身,。DNA甲基化（一種將化學(xué)基團(tuán)添加到DNA上的生化反應(yīng)）通常導(dǎo)致基因關(guān)閉。在人或其他哺乳動(dòng)物中,，該反應(yīng)主要是修飾CG二核苷酸中的C堿基,，由甲基轉(zhuǎn)移酶催化完成。
印跡基因———“挑剔”的延續(xù)
哺乳動(dòng)物,，包括人類有兩套基因組,，一套來(lái)自父方，一套來(lái)自母方,。這兩套基因組的序列非常相似,，按理說(shuō)父方和母方對(duì)子代影響應(yīng)該很相近。然而中國(guó)的古人很早就發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象,。如果公驢和母馬交配,，生下騾子。騾子個(gè)頭大,，像驢一樣能負(fù)重,，又有馬的靈活性和奔跑能力，是非常好的牲口,。但如果是公馬和母驢交配,，生下的叫驢騾。驢騾個(gè)小,，沒(méi)有實(shí)用價(jià)值,，一般很少見(jiàn)到,。
這種現(xiàn)象表明，子代對(duì)來(lái)自父方和母方的基因表達(dá)大不一樣,。對(duì)于大多數(shù)基因而言,，父母親的兩個(gè)基因位點(diǎn)或者都表達(dá)，或者都不表達(dá),。但一小部分基因不遵從這個(gè)規(guī)則,，它們好像非常聰明，似乎知道自己來(lái)自父方或者母方（盡管序列非常相似）,，使得子代僅表達(dá)源于特定一方的基因,。這一小部分“聰明基因”叫做印跡基因，因?yàn)閬?lái)自父親或母親一方的基因在發(fā)育過(guò)程中被修飾（DNA甲基化）,，導(dǎo)致子代體細(xì)胞中兩個(gè)基因有不同的表達(dá)活性,。
印跡基因在胚胎發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，調(diào)節(jié)著胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育以及新生兒的生長(zhǎng),。不正常的印跡會(huì)導(dǎo)致多種發(fā)育異常,。近年的研究還發(fā)現(xiàn)，印跡基因和許多癌癥緊密相聯(lián),。
甲基轉(zhuǎn)移酶———生命的“裝修工”
來(lái)自父母某一方的印跡基因被甲基轉(zhuǎn)移酶選擇性地標(biāo)記。那么,，甲基轉(zhuǎn)移酶是如何從一大群基因中找到印跡基因呢,？
由美國(guó)埃默里大學(xué)和德國(guó)雅各布斯大學(xué)的科學(xué)家們聯(lián)合進(jìn)行的一項(xiàng)最新研究表明，印跡基因的選擇修飾和自身的序列模式有著緊密的聯(lián)系,。他們的成果發(fā)表在9月13日出版的英國(guó)《自然》雜志上,。
甲基轉(zhuǎn)移酶存在于眾多的生命體中?？茖W(xué)家們?cè)缭?993年就解析出了第一個(gè)細(xì)菌甲基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu),，細(xì)菌甲基轉(zhuǎn)移酶多以單體的形式存在。然而,，人類甲基轉(zhuǎn)移酶用于識(shí)別DNA的區(qū)域很小,，只有很多細(xì)菌甲基轉(zhuǎn)移酶的一半。此前,，人們一直不理解人類甲基轉(zhuǎn)移酶是怎樣發(fā)揮功能的,。這項(xiàng)最新研究報(bào)導(dǎo)了人類甲基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)，指出人類甲基轉(zhuǎn)移酶是以二聚體的形式存在,，并可能以二聚體的形式和DNA相互作用,，從而有效地增大了DNA識(shí)別區(qū)域的面積。
論文的第一作者賈達(dá)博士說(shuō)：“人類甲基轉(zhuǎn)移酶和細(xì)菌甲基轉(zhuǎn)移酶相比,，就如同筷子和叉子,。盡管單根筷子的尖相對(duì)于叉子很小,，但是兩根筷子一起作用可以代替一個(gè)叉子。”
多數(shù)甲基轉(zhuǎn)移酶是單體,，而人類甲基轉(zhuǎn)移酶形成二聚體,，可能有著特殊的含意。受二聚體結(jié)構(gòu)啟發(fā),，科研人員分析了CG二核苷酸在印跡基因中的分布,。他們發(fā)現(xiàn)印跡基因有一種特殊的重復(fù)模式：兩個(gè)CG核苷酸對(duì)中間有8至10個(gè)堿基對(duì)。這個(gè)距離和人類甲基轉(zhuǎn)移酶二聚體的兩個(gè)活性位點(diǎn)之間的距離完全吻合,。這種重復(fù)模式可能為人類甲基轉(zhuǎn)移酶提供了信號(hào),，幫助它們選擇性地修飾印跡基因。其他因素決定著來(lái)自父母某一方的基因被標(biāo)記,，另一方不被標(biāo)記,。這種研究還表明，盡管科學(xué)家已經(jīng)完成了人類基因組序列圖,，但基因組還含有很多未知的信息等待我們?nèi)テ谱g,。
生命的發(fā)育存在無(wú)窮多的奧秘。探索生命發(fā)育的過(guò)程和機(jī)制,，對(duì)于理解生命現(xiàn)象及其規(guī)律,、尋找新的疾病治療手段具有重要意義。（科技日?qǐng)?bào)）
原始出處:
Nature 449, 248-251 (13 September 2007) | doi:10.1038/nature06146; Received 30 May 2007; Accepted 6 August 2007; Published online 22 August 2007
Structure of Dnmt3a bound to Dnmt3L suggests a model for de novo DNA methylation
Da Jia1,3, Renata Z. Jurkowska2,3, Xing Zhang1, Albert Jeltsch2 & Xiaodong Cheng1
Department of Biochemistry, Emory University School of Medicine, 1510 Clifton Road, Atlanta, Georgia 30322, USA
Biochemistry Laboratory, School of Engineering and Science, Jacobs University Bremen, Campus Ring 1, 28759 Bremen, Germany
These authors contributed equally to this work.
Correspondence to: Albert Jeltsch2Xiaodong Cheng1 Correspondence and requests for materials should be addressed to A.J. (Email: [email protected]) or X.C. (Email: [email protected]).
Genetic imprinting, found in flowering plants and placental mammals, uses DNA methylation to yield gene expression that is dependent on the parent of origin1. DNA methyltransferase 3a (Dnmt3a) and its regulatory factor, DNA methyltransferase 3-like protein (Dnmt3L), are both required for the de novo DNA methylation of imprinted genes in mammalian germ cells. Dnmt3L interacts specifically with unmethylated lysine 4 of histone H3 through its amino-terminal PHD (plant homeodomain)-like domain2. Here we show, with the use of crystallography, that the carboxy-terminal domain of human Dnmt3L interacts with the catalytic domain of Dnmt3a, demonstrating that Dnmt3L has dual functions of binding the unmethylated histone tail and activating DNA methyltransferase. The complexed C-terminal domains of Dnmt3a and Dnmt3L showed further dimerization through Dnmt3a–Dnmt3a interaction, forming a tetrameric complex with two active sites. Substitution of key non-catalytic residues at the Dnmt3a–Dnmt3L interface or the Dnmt3a–Dnmt3a interface eliminated enzymatic activity. Molecular modelling of a DNA–Dnmt3a dimer indicated that the two active sites are separated by about one DNA helical turn. The C-terminal domain of Dnmt3a oligomerizes on DNA to form a nucleoprotein filament. A periodicity in the activity of Dnmt3a on long DNA revealed a correlation of methylated CpG sites at distances of eight to ten base pairs, indicating that oligomerization leads Dnmt3a to methylate DNA in a periodic pattern. A similar periodicity is observed for the frequency of CpG sites in the differentially methylated regions of 12 maternally imprinted mouse genes. These results suggest a basis for the recognition and methylation of differentially methylated regions in imprinted genes, involving the detection of both nucleosome modification and CpG spacing.
