細(xì)胞內(nèi)的正常代謝活動(dòng)會(huì)引起DNA損傷,，這個(gè)速率是每個(gè)細(xì)胞每天50,000至500,000處分子損害。如果一個(gè)關(guān)鍵的癌癥相關(guān)基因受到未修復(fù)的損傷,，有可能會(huì)給機(jī)體帶來災(zāi)難性的后果，因此DNA損傷一直以來也是癌癥研究的一個(gè)重要方面,。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院治療放射學(xué)系,、麻省理工癌癥研究中心、Mayo臨床醫(yī)學(xué)院（Mayo Clinic College of Medicine）以及密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的DNA損傷應(yīng)答蛋白,，這個(gè)蛋白介導(dǎo)了許多信號(hào)途徑,，在細(xì)胞對(duì)于遺傳毒性壓力的應(yīng)答方面扮演著一個(gè)關(guān)鍵的角色。這對(duì)于深入理解DNA損傷信號(hào)途徑,，以及癌癥研究等方面具有重要的意義,。這一研究成果公布在最新一期的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，文章的通訊作者是來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的陳俊杰教授（音譯）。
以DNA為模板按堿基配對(duì)進(jìn)行DNA復(fù)制是一個(gè)嚴(yán)格而精確的事件,，但也不是完全不發(fā)生錯(cuò)誤的,。堿基配對(duì)的錯(cuò)誤頻率約為1/10－1/100，在DNA復(fù)制酶的作用下堿基錯(cuò)誤配對(duì)頻率降到約10-5－10-6,，復(fù)制過程中如有錯(cuò)誤的核苷酸參入,，DNA聚合酶還會(huì)暫停催化作用，以其3’→5’外切核酸酶的活性切除錯(cuò)誤接上的核苷酸,，然后再繼續(xù)正確的復(fù)制,，這種校正作用廣泛存在于原核和真核的DNA聚合酶中，可以說是對(duì)DNA復(fù)制錯(cuò)誤的修復(fù)形式,，從而保證了復(fù)制的準(zhǔn)確性,。
目前對(duì)真核細(xì)胞的DNA修復(fù)的反應(yīng)類型、參與修復(fù)的酶類和修復(fù)機(jī)制了解還不多,，但DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞突變,、壽命、衰老,、腫瘤發(fā)生,、輻射效應(yīng)、某些毒物的作用都有密切的關(guān)系,。人類遺傳性疾病已發(fā)現(xiàn)4000多種,，其中不少與DNA修復(fù)缺陷有關(guān)，這些DNA修復(fù)缺陷的細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)輻射和致癌劑的敏感性增加,。
在體內(nèi),，DNA損傷信號(hào)利用了許多翻譯后修飾作為分子開關(guān)，用于細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn),，DNA修復(fù),，細(xì)胞衰老和程序性死亡的調(diào)控。雖然在這一方面進(jìn)行的研究很多,，但是科學(xué)家們?nèi)匀粚?duì)于DNA損傷應(yīng)答沒有獲得細(xì)致深入的了解,。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)RNF8——一個(gè)FHA/RING結(jié)構(gòu)域包含蛋白,，在早期DNA損傷應(yīng)答中扮演著一個(gè)關(guān)鍵的角色,。他們?cè)讷@得了FHA結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)的X射線晶體結(jié)構(gòu)（1.35Å）之后，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)RNF8有利于檢測(cè)點(diǎn)介導(dǎo)蛋白BRCA1和53BP1在損傷染色體上的積累,，這主要通過兩個(gè)方面,，一方面是磷酸依賴性FHA位點(diǎn)介導(dǎo)的RNF8結(jié)合到MDC1上，另一方面則是通過RNF8在H2AX及其它損傷位點(diǎn)底物的泛素化過程中的作用,。
而且研究人員也發(fā)現(xiàn)RNF8敲除的細(xì)胞存在G2/M檢測(cè)點(diǎn)缺陷，并且IR敏感性增加,?？偠灾?，這些研究結(jié)果都說明RNF8是一種新DNA損傷應(yīng)答蛋白，介入了蛋白磷酸化及泛素信號(hào)途徑,，在細(xì)胞對(duì)于遺傳毒性壓力的應(yīng)答方面扮演著一個(gè)關(guān)鍵的角色,。
