在過去幾年當(dāng)中,，癌癥研究的最重要事件之一就是出乎意料的干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，不是胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells,，生物谷注）,，而是癌癥干細(xì)胞（tumor stem cells,，生物谷注）。這些突變的細(xì)胞界定模糊,，能引發(fā)新的腫瘤,，目前認(rèn)為已覆蓋了幾乎左右的癌癥，而且重要的是,，這些頑固的細(xì)胞不會被化療或者其它目前的治療手段殺死,。這些細(xì)胞的存在也許就解釋了為什么癌癥經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，治療后還會擴(kuò)散,。所以當(dāng)今的許多研究人員將根除這些癌癥干細(xì)胞視為治療癌癥更有效的方法,，但是由于這些細(xì)胞即使在大型腫瘤中也極其稀少，因此難以研究,。
本期的Cell為這一研究領(lǐng)域帶來了好消息,，一些研究人員設(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)方案，從小鼠中獲得了大量的人類乳腺癌干細(xì)胞,，并且發(fā)現(xiàn)了調(diào)控這些細(xì)胞關(guān)鍵特征的一個(gè)遺傳開關(guān),。這個(gè)調(diào)控子，屬于一類小分子RNA（miRNAs）,，能通過關(guān)閉一些特異基因,，誘導(dǎo)這些干細(xì)胞分化,，及減少腫瘤發(fā)生,。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院宋爾衛(wèi)教授，其早年畢業(yè)于原中山醫(yī)科大學(xué),，現(xiàn)任中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科副主任,、乳腺研究中心研究員，博士生導(dǎo)師,，2006年被聘為“長江學(xué)者”特聘教授,。宋爾衛(wèi)教授主要從事RNA干擾在疾病治療的應(yīng)用價(jià)值研究與巨噬細(xì)胞激活狀態(tài)與疾病關(guān)系研究。他在小分子RNA（siRNA）治療上的論著,，兩度登上英國《自然》雜志,。
在這一研究中，宋和文章第一作者于鳳燕首先在國內(nèi)開始從新鮮腫瘤樣品上分離乳腺癌干細(xì)胞,，由于癌癥干細(xì)胞抵制化療,，因此研究人員預(yù)測從這些在手術(shù)前曾經(jīng)接受過這類治療的婦女上獲得的乳腺癌樣品也富集了干細(xì)胞狀細(xì)胞，并且他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)：從未接受過治療的婦女身上獲得的腫瘤樣品250個(gè)細(xì)胞中少于1個(gè)具有干細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)記,，以及生長特征,；而接受過治療的腫瘤,，這個(gè)數(shù)字則增加到了1/17,，即17個(gè)細(xì)胞中就有1個(gè)有干細(xì)胞特征。
這一研究結(jié)果讓宋等人產(chǎn)生了利用在帶有化療試劑的免疫抑制小鼠中獲得人類乳腺癌細(xì)胞，繼而得到更大量腫瘤干細(xì)胞的想法,，之后他們通過病毒載體，把人工合成的蛋白精確導(dǎo)入癌干細(xì)胞中,，恢復(fù)一種稱為let-7的miRNA的表達(dá),，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞特性（這些特征是癌干細(xì)胞生成腫瘤、導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生對治療耐藥的關(guān)鍵）被明顯抑制,，癌干細(xì)胞在體外和體內(nèi)的自我增殖能力,、多向分化和成瘤能力均顯著下降。因此,，他們認(rèn)為小分子RNA干擾可成為針對乳腺癌干細(xì)胞的有效治療手段,。
文章的另一重要作者，霍德華休斯醫(yī)學(xué)院教授Judy Lieberman在2003年率先發(fā)現(xiàn)治療性RNAs能在肝臟疾病的一個(gè)動物模型中發(fā)揮作用,，并且實(shí)驗(yàn)室之后將工作也聚焦到了設(shè)計(jì)方法靶向各種細(xì)胞的RNAs,，她表示，“所有現(xiàn)在我們進(jìn)行的治療的一個(gè)基礎(chǔ)性問題就是他們對于這些細(xì)胞無能為力”,，目前這些研究人員正在致力于尋找方式將let-7 RNA模擬物傳遞入干細(xì)胞中進(jìn)行治療,。
冷泉港教授發(fā)表miRNA對癌癥干細(xì)胞新作用
來自冷泉港實(shí)驗(yàn)室，霍德華休斯醫(yī)學(xué)院,，沃森生物科學(xué)學(xué)院（Watson School of Biological Sciences,，生物谷注），紐約州立大學(xué)石溪分校
（Stony Brook University）的研究人員通過操縱一種高特異性基因表達(dá)小分子：miRNAs,，成功的在小鼠乳腺組織（普遍被認(rèn)為引發(fā)癌癥）中篩選并抑制了干細(xì)胞狀細(xì)胞,。這一研究成果公布在《GENES & DEVELOPMENT》雜志上。
這一項(xiàng)研究由霍德華休斯醫(yī)學(xué)院研究員,，冷泉港實(shí)驗(yàn)室教授Gregory Hannon領(lǐng)導(dǎo)完成,，他也是冷泉港一主力研究小分子RNA的實(shí)驗(yàn)室的主任，他表示,，“如果乳腺癌的某些形式確實(shí)起源于一些頑固的干細(xì)胞,，那么找到能選擇性的攻擊這些腫瘤起源的癌癥干細(xì)胞的方法就十分必要和關(guān)鍵了。”
“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種稱為let-7的miRNA——之前只發(fā)現(xiàn)與腫瘤抑制相關(guān),，能被傳遞到乳腺組織細(xì)胞樣品中,，這樣我們就能將干細(xì)胞狀腫瘤起源細(xì)胞與其它細(xì)胞區(qū)分開來。而且更加令人激動的是,，我們發(fā)現(xiàn)通過在樣品中表達(dá)let-7,，我們能以極高特異性，攻擊并最終消滅潛在具有危險(xiǎn)性的祖細(xì)胞（progenitor cells,，生物谷注）子群體,。”
這項(xiàng)研究是一個(gè)集體研究的成果，來自冷泉港實(shí)驗(yàn)室的乳腺癌研究專家Senthil Muthuswamy博士在解析癌癥發(fā)生和增生的乳腺上皮細(xì)胞生物學(xué)變化方面發(fā)揮了重要作用，并且Muthuswamy博士提出了這一研究成果的一個(gè)關(guān)鍵因素,，即利用一種稱為COMMA-1D的小鼠乳腺來源模式細(xì)胞系統(tǒng),，這一細(xì)胞不僅包含了分化的細(xì)胞，而且也包含了不同成熟階段和不同分化階段的干細(xì)胞狀祖細(xì)胞（stem-like progenitors,，生物谷注）,。
癌癥干細(xì)胞（tumor stem cells，生物谷注）是一種界定模糊,，能引發(fā)新的腫瘤的細(xì)胞,，目前認(rèn)為已覆蓋了幾乎左右的癌癥，而且重要的是,，這些頑固的細(xì)胞不會被化療或者其它目前的治療手段殺死,。這些細(xì)胞的存在也許就解釋了為什么癌癥經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，治療后還會擴(kuò)散,。所以當(dāng)今的許多研究人員將根除這些癌癥干細(xì)胞視為治療癌癥更有效的方法,，但是由于這些細(xì)胞即使在大型腫瘤中也極其稀少，因此難以研究,。
冷泉港實(shí)驗(yàn)室的這一最新研究不僅說明了實(shí)現(xiàn)針對癌癥干細(xì)胞這一目的的一種可能方式——Hannon實(shí)驗(yàn)室在小鼠中證明了這一點(diǎn),，而且也說明了化療雞尾酒療法（chemotherapy cocktail，目前用于針對某些乳腺癌的一線治療,，生物谷注）中的一種成分實(shí)際上能潛在的富集可作為癌癥祖細(xì)胞的干細(xì)胞狀細(xì)胞,。
Hannon表示，“我們發(fā)現(xiàn)對小鼠細(xì)胞樣品中的環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）進(jìn)行監(jiān)控能富集這些細(xì)胞”,，“這也就是說我們需要仔細(xì)檢測這些模式系統(tǒng)中的治療效果,，看在細(xì)胞培養(yǎng)物中的效果是否與真實(shí)腫瘤中一致，然后再去估測治療后對轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的效果,。”
我們知道,，有時(shí)干細(xì)胞和祖細(xì)胞具有獨(dú)一無二的防御機(jī)制,，這不同于成熟的,，或分化細(xì)胞——這些細(xì)胞不像它們的干細(xì)胞“母親”，能進(jìn)行自我更新,，產(chǎn)生多種細(xì)胞類型,。2001年來自多倫多大學(xué)的John E. Dick首次證明了癌癥干細(xì)胞的存在，而發(fā)展至今,，在對抗這類“頑固”的細(xì)胞的道路上依然存在許多障礙,，等待著科學(xué)家們一一解除。
