圖片說明：RNA干擾是一種強大的手段,，但科學家弄清楚它的工作原理了嗎,？
（圖片來源：MEDI-MATION/SPL）
丹麥和美國科學家3月26日在線發(fā)表于《自然》雜志的兩項最新研究，凸顯出了RNA干擾這種基因沉默技術(shù)的潛力和存在的問題,。在成功研究中,，研究人員通過基因治療手段沉默了猴子體內(nèi)一個特定的microRNA（長度較短的非編碼調(diào)控RNA），成功降低了其膽固醇濃度,。這一成果有望為癌癥,、心血管疾病等多種癥狀的治療開辟新的途徑。然而,，另一項針對RNA干擾（RNA interference,，簡稱RNAi）工作原理的研究，卻拋出了一個大大的問題——科學家對該過程的了解到底有多深,？RNA干擾技術(shù)能在人類身上安全實現(xiàn)嗎,？
RNA干擾是指當細胞中導入與內(nèi)源性mRNA編碼區(qū)同源的雙鏈RNA（dsRNA）時，會誘發(fā)mRNA發(fā)生降解并導致轉(zhuǎn)錄后基因表達沉默（gene silencing）的現(xiàn)象,。兩位美國科學家安德魯?法爾和克雷格?梅洛正是因為此項發(fā)現(xiàn)分享了2006年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎,。
在第一項新工作中，丹麥Santaris Pharma生物制藥公司的Sakari Kauppinen和幾所美國大學的研究同僚一道,，關(guān)注了肝臟調(diào)控膽固醇和脂肪代謝的一種microRNA——miR-122,。通過RNA干擾方法沉默非洲綠猴體內(nèi)的這一基因，研究人員成功降低了其血液中的膽固醇濃度,。值得一提的是,，miR-122還是丙型肝炎的部分致病因素,。
盡管此前的一些研究“粉碎”過嚙齒動物的microRNA功能，但Kauppinen表示,，這是該技術(shù)第一次成功應用于靈長類動物,。他說，這些小RNA塊和它們控制的路徑將“提供新的治療方法,，盡管這可能無法應用到其他一些情況中,。”研究人員表示，希望能夠在今年晚些時候開始進行microRNA干擾應對丙肝感染的臨床檢驗,。
然而,，另一項由美國肯塔基大學Jayakrishna Ambati領(lǐng)導的研究描繪出的畫面遠沒有這么光明。Ambati和同事研究了RNA干擾在與嚴重老年性黃斑病變（age-related macular degeneration,，簡稱AMD）相關(guān)基因上的作用效果,。盡管RNA干擾藥物已經(jīng)開始用于此類患病人群的治療,，但這項研究的結(jié)論與科學家已經(jīng)接受的RNA干擾工作原理格格不入,。
在嚴重老年性黃斑病變中，血管生長穿過視網(wǎng)膜,，從而導致失明,。這種疾病的治療思路就是利用雙鏈干擾性RNA分子（siRNA）及一段特殊序列，沉默VEGFA基因,，進而抑制血管的生長,。一種名為bevasiranib的siRNA藥物目前正在接受老年性黃斑病變治療的三期臨床檢驗。
而當Ambati等人深入研究siRNAs如何工作時,，他們發(fā)現(xiàn)不論使用哪種siRNA分子序列,，血管的生長都會變慢。Ambati說,，“看來siRNA具有一種完全不同于人們預期的作用機理,。”他認為，在這種情況下,，RNA干擾并非抑制某一特定的基因,，而是觸發(fā)了眼部正常的免疫響應，才使得血管生長減少,。
Ambati表示,，普通免疫響應對老年性黃斑病變確實有效，但對其他一些疾病情況可能就不同了,。而另一個讓人擔心的問題就是研究人員到底知不知道RNA干擾的工作原理,。“人體臨床試驗應該十分謹慎”，他說,。
實際上,，這并不是科學家第一次對RNA干擾可能的意外效果提出警告,。不過，大多數(shù)的“脫靶”情況都是由RNA分子改變了非標靶基因的表達,，而非最新研究發(fā)現(xiàn)的啟動一般響應,。
生產(chǎn)bevasiranib的美國OPKO Helath公司的執(zhí)行副總裁Sam Reich認為，大多數(shù)研究支持了RNA干擾是以一種序列特異性（sequence-specific）方式進行的,。他說,，他將“尊重性地”對Ambati小組的結(jié)論表示不同意見。（科學網(wǎng) 任霄鵬/編譯）
生物谷推薦原始出處：
（Nature）,，doi:10.1038/nature06783,，Joacim Elmén, Sakari Kauppinen
LNA-mediated microRNA silencing in non-human primates
Joacim Elmén1,6, Morten Lindow1,6, Sylvia Schütz2, Matthew Lawrence3, Andreas Petri1, Susanna Obad1, Marie
