圖片說明：RNA干擾是一種強(qiáng)大的手段,，但科學(xué)家弄清楚它的工作原理了嗎？
（圖片來源：MEDI-MATION/SPL）
丹麥和美國科學(xué)家3月26日在線發(fā)表于《自然》雜志的兩項(xiàng)最新研究,，凸顯出了RNA干擾這種基因沉默技術(shù)的潛力和存在的問題,。在成功研究中，研究人員通過基因治療手段沉默了猴子體內(nèi)一個(gè)特定的microRNA（長度較短的非編碼調(diào)控RNA）,，成功降低了其膽固醇濃度,。這一成果有望為癌癥、心血管疾病等多種癥狀的治療開辟新的途徑,。然而,，另一項(xiàng)針對RNA干擾（RNA interference，簡稱RNAi）工作原理的研究,，卻拋出了一個(gè)大大的問題——科學(xué)家對該過程的了解到底有多深,？RNA干擾技術(shù)能在人類身上安全實(shí)現(xiàn)嗎？
RNA干擾是指當(dāng)細(xì)胞中導(dǎo)入與內(nèi)源性mRNA編碼區(qū)同源的雙鏈RNA（dsRNA）時(shí),，會誘發(fā)mRNA發(fā)生降解并導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)沉默（gene silencing）的現(xiàn)象。兩位美國科學(xué)家安德魯?法爾和克雷格?梅洛正是因?yàn)榇隧?xiàng)發(fā)現(xiàn)分享了2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。
在第一項(xiàng)新工作中,，丹麥Santaris Pharma生物制藥公司的Sakari Kauppinen和幾所美國大學(xué)的研究同僚一道，關(guān)注了肝臟調(diào)控膽固醇和脂肪代謝的一種microRNA——miR-122,。通過RNA干擾方法沉默非洲綠猴體內(nèi)的這一基因,，研究人員成功降低了其血液中的膽固醇濃度,。值得一提的是，miR-122還是丙型肝炎的部分致病因素,。
盡管此前的一些研究“粉碎”過嚙齒動物的microRNA功能,，但Kauppinen表示，這是該技術(shù)第一次成功應(yīng)用于靈長類動物,。他說,，這些小RNA塊和它們控制的路徑將“提供新的治療方法，盡管這可能無法應(yīng)用到其他一些情況中,。”研究人員表示,，希望能夠在今年晚些時(shí)候開始進(jìn)行microRNA干擾應(yīng)對丙肝感染的臨床檢驗(yàn)。
然而,，另一項(xiàng)由美國肯塔基大學(xué)Jayakrishna Ambati領(lǐng)導(dǎo)的研究描繪出的畫面遠(yuǎn)沒有這么光明,。Ambati和同事研究了RNA干擾在與嚴(yán)重老年性黃斑病變（age-related macular degeneration，簡稱AMD）相關(guān)基因上的作用效果,。盡管RNA干擾藥物已經(jīng)開始用于此類患病人群的治療,，但這項(xiàng)研究的結(jié)論與科學(xué)家已經(jīng)接受的RNA干擾工作原理格格不入。
在嚴(yán)重老年性黃斑病變中,，血管生長穿過視網(wǎng)膜,，從而導(dǎo)致失明。這種疾病的治療思路就是利用雙鏈干擾性RNA分子（siRNA）及一段特殊序列,，沉默VEGFA基因,，進(jìn)而抑制血管的生長。一種名為bevasiranib的siRNA藥物目前正在接受老年性黃斑病變治療的三期臨床檢驗(yàn),。
而當(dāng)Ambati等人深入研究siRNAs如何工作時(shí),，他們發(fā)現(xiàn)不論使用哪種siRNA分子序列，血管的生長都會變慢,。Ambati說,，“看來siRNA具有一種完全不同于人們預(yù)期的作用機(jī)理。”他認(rèn)為,，在這種情況下,，RNA干擾并非抑制某一特定的基因，而是觸發(fā)了眼部正常的免疫響應(yīng),，才使得血管生長減少,。
Ambati表示，普通免疫響應(yīng)對老年性黃斑病變確實(shí)有效,，但對其他一些疾病情況可能就不同了,。而另一個(gè)讓人擔(dān)心的問題就是研究人員到底知不知道RNA干擾的工作原理。“人體臨床試驗(yàn)應(yīng)該十分謹(jǐn)慎”,，他說,。
實(shí)際上,，這并不是科學(xué)家第一次對RNA干擾可能的意外效果提出警告。不過,，大多數(shù)的“脫靶”情況都是由RNA分子改變了非標(biāo)靶基因的表達(dá),，而非最新研究發(fā)現(xiàn)的啟動一般響應(yīng)。
生產(chǎn)bevasiranib的美國OPKO Helath公司的執(zhí)行副總裁Sam Reich認(rèn)為,，大多數(shù)研究支持了RNA干擾是以一種序列特異性（sequence-specific）方式進(jìn)行的,。他說，他將“尊重性地”對Ambati小組的結(jié)論表示不同意見,。（科學(xué)網(wǎng) 任霄鵬/編譯）
生物谷推薦原始出處：
（Nature）,，doi:10.1038/nature06783，Joacim Elmén, Sakari Kauppinen
LNA-mediated microRNA silencing in non-human primates
Joacim Elmén1,6, Morten Lindow1,6, Sylvia Schütz2, Matthew Lawrence3, Andreas Petri1, Susanna Obad1, Marie
