高膽固醇血癥直接引起動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致冠心病和腦中風(fēng)等致死,、致殘性疾病,。隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，目前從食物中攝取的過(guò)多脂質(zhì)已成為誘發(fā)上述心腦血管疾病的主要致病因素,。今天最新出版的國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》發(fā)表了我國(guó)科學(xué)家關(guān)于膽固醇吸收的最新研究成果,，該成果將為防治這類疾病提供重要基礎(chǔ)。
中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所宋保亮研究組發(fā)現(xiàn),，一個(gè)名叫NPC1L1的蛋白質(zhì)像“載重卡車”一樣在細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn),，將位于細(xì)胞外的膽固醇“運(yùn)輸”進(jìn)細(xì)胞，并鑒定出這個(gè)過(guò)程依賴于細(xì)胞內(nèi)的微絲系統(tǒng)和Clathrin/AP2蛋白復(fù)合體,。特別重要的是,，他們進(jìn)一步闡明了新近上市的降膽固醇藥物“益適純”（Ezetimibe，先靈葆雅公司）的作用機(jī)制,，證明該藥物通過(guò)抑制“載重卡車”NPC1L1蛋白的“發(fā)動(dòng)”,，而抑制細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收。
這項(xiàng)開拓性工作具有非常重要的意義，不僅揭示了長(zhǎng)久以來(lái)困擾科學(xué)家的膽固醇吸收的分子途徑,、闡明了降膽固醇藥物“益適純”的作用原理,，并且為篩選新型膽固醇吸收抑制劑提供了理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
誰(shuí)都知道吃多了膽固醇含量高的食物,，容易引起動(dòng)脈粥樣硬化,，最終導(dǎo)致冠心病和腦中風(fēng)等致死、致殘性疾病,?？墒澄锢锏哪懝檀际窃鯓优艿轿覀兩眢w里的呢？這個(gè)困擾生命科學(xué)多年的問(wèn)題,，最近被上?？茖W(xué)家解開，從而為降膽固醇新藥的發(fā)現(xiàn),，開拓了新的道路,。
昨天出版的國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)院生化與細(xì)胞研究所宋保亮研究組的最新成果，勤勤懇懇的蛋白質(zhì)NPC1L1忘我地把食物中的膽固醇運(yùn)輸?shù)襟w內(nèi),，結(jié)果這種不動(dòng)腦子的“蠻干”,，讓過(guò)多膽固醇進(jìn)入人體,，導(dǎo)致了心血管疾病,。
在肝臟和小腸的細(xì)胞上，生活著老實(shí)巴交的蛋白質(zhì)NPC1L1,。頭腦簡(jiǎn)單的它總是埋頭于自己的工作——在其它蛋白的幫助下,，把食物中的膽固醇運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞里，再儲(chǔ)存到肝臟中,?？墒牵蝿谌卧?，卻并沒(méi)關(guān)心一下體內(nèi)的膽固醇是否過(guò)多,。結(jié)果，當(dāng)人們吃下很多膽固醇含量很高的食物時(shí),，它的努力工作反而成了“引狼入室”的舉動(dòng),。
“其實(shí)，人體細(xì)胞會(huì)自己合成膽固醇,，滿足生命活動(dòng)的需要,，完全不用從食物中攝取。”宋保亮告訴記者,，只是由于合成需要消耗大量能量,，對(duì)于進(jìn)化過(guò)程中食物缺乏的人類而言，膽固醇“自給自足”有點(diǎn)“不上算”，因此保留下了從食物中吸收膽固醇的機(jī)制,?？衫献孀谠趺匆矝](méi)想到，他們的后代會(huì)面對(duì)如此豐富的營(yíng)養(yǎng),，沒(méi)有留下相應(yīng)的制約機(jī)制,。
好在通過(guò)科學(xué)研究，我們終于明白了其中的奧秘,，可以以此為基礎(chǔ),，尋找藥物。實(shí)驗(yàn)證實(shí),，只要抑制NPC1L1蛋白,，就能阻止膽固醇進(jìn)入體內(nèi)，從而使體內(nèi)已經(jīng)積聚的膽固醇緩慢外排,，重新恢復(fù)平衡,。
生物谷推薦原始出處：
Cell Metabolism, Vol 7, 508-519, 04 June 2008
Article
The Cholesterol Absorption Inhibitor Ezetimibe Acts by Blocking the Sterol-Induced Internalization of NPC1L1
Liang Ge,1,3 Jing Wang,1,3 Wei Qi,2,3 Hong-Hua Miao,1 Jian Cao,1 Yu-Xiu Qu,1 Bo-Liang Li,1 and Bao-Liang Song1,
1 State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China
2 Key Laboratory of Nutrition and Metabolism, Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China
Corresponding author
Bao-Liang Song
[email protected]
Summary
Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) is a polytopic transmembrane protein that plays a critical role in cholesterol absorption. Ezetimibe, a hypocholesterolemic drug, has been reported to bind NPC1L1 and block cholesterol absorption. However, the molecular mechanism of NPC1L1-mediated cholesterol uptake and how ezetimibe inhibits this process are poorly defined. Here we find that cholesterol specifically promotes the internalization of NPC1L1 and that this process requires microfilaments and the clathrin/AP2 complex. Blocking NPC1L1 endocytosis dramatically decreases cholesterol internalization, indicating that NPC1L1 mediates cholesterol uptake via its vesicular endocytosis. Ezetimibe prevents NPC1L1 from incorporating into clathrin-coated vesicles and thus inhibits cholesterol uptake. Together, our data suggest a model wherein cholesterol is internalized into cells with NPC1L1 through clathrin/AP2-mediated endocytosis and ezetimibe inhibits cholesterol absorption by blocking the internalization of NPC1L1.
