細菌對抗生素產(chǎn)生抗藥性是醫(yī)學領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)之一。美國耶什華大學阿爾貝特·愛因斯坦醫(yī)學院的研究人員研發(fā)出新一代不會引發(fā)細菌抗藥性的抗生素化合物,，可以安全地應用于人體，有關(guān)研究發(fā)表在最新一期的《自然—化學生物學》雜志上,。
這些化合物主要針對“臭名昭著”的兩種細菌——引起霍亂的霍亂弧菌和來源于食品污染物的大腸桿菌0157：H7,，后者每年致使美國約11萬人患病、50人死亡,。
大多數(shù)抗生素起初表現(xiàn)很好,，幾乎能夠完全殺死它們所攻擊的細胞，但通過變異以及抗生素所施加的優(yōu)勝劣汰的壓力,，許多細菌細胞總能死里逃生,，大量繁殖，并出現(xiàn)抗藥性的菌種,。
該研究由弗恩·斯切爾曼博士領(lǐng)導,，他認為能減少細菌的傳染能力但不會殺死細菌的抗生素可以減少以后出現(xiàn)抗藥性的風險。以前的研究也證明,，細菌之間通過產(chǎn)生和探測被稱為自誘導物(自誘導物能協(xié)調(diào)細菌基因的表達并且調(diào)整一些包括施加毒性的過程)的信號分子來互通聲氣,，這個過程叫“群體感應”。在群體感應方面有缺陷的菌株引發(fā)不太嚴重的感染,。因此干擾群體感應成為努力的方向,。
除了殺死霍亂弧菌和大腸桿菌，研究人員的目的在于擾亂細菌通過群體感應進行聯(lián)系的能力,。研究人員發(fā)現(xiàn),，細菌酶MTAN與對群體感應起關(guān)鍵作用的自誘導物的合成相關(guān)。他們設(shè)計了酶作用物,，相比MTAN天然的酶作用物,，MTAN能夠與設(shè)計出來的作用物結(jié)合得更緊密，該作用物永遠“鎖住”MTAN并且禁止它給群體感應增加助推力,。
在這個研究中,，斯切爾曼和同事測試了3種阻止群體感應通道的化合物，在擾亂霍亂弧菌和大腸桿菌的群體感應上,，這3種化合物的藥效都很強大,，為了清楚細菌是否會發(fā)展出抗藥性，研究人員測試了這兩種細菌隨后的25代的類似物,，結(jié)果顯示,，第26代對抗生素和第一代一樣敏感,。
斯切爾曼將這些物體稱為永久抗生素。他認為,，許多其它的富有攻擊性的細菌性病原體———肺炎鏈球菌,、腦膜炎奈瑟菌、肺炎克雷伯菌,，以及金黃色化膿性葡萄球菌都表達MTAN,，并且因此可能對這些化合物比較敏感。
斯切爾曼已經(jīng)研發(fā)出20多種威力強大的MTAN抑制劑,，所有的都能安全地用于人類,，因為MTAN是一個細菌酶，阻止它對人類的新陳代謝沒有影響,。（生物谷Bioon.com）
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Nature Chemical Biology,，doi:10.1038/nchembio.153，Jemy A Gutierrez,，Vern L Schramm
Transition state analogs of 5'-methylthioadenosine nucleosidase disrupt quorum sensing
Jemy A Gutierrez1, Tamara Crowder1, Agnes Rinaldo-Matthis1, Meng-Chiao Ho1, Steven C Almo1 & Vern L Schramm1
Abstract5'-Methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase (MTAN) is a bacterial enzyme involved in S-adenosylmethionine–related quorum sensing pathways that induce bacterial pathogenesis factors. Transition state analogs MT-DADMe-Immucillin-A, EtT-DADMe-Immucillin-A and BuT-DADMe-Immucillin-A are slow-onset, tight-binding inhibitors of Vibrio cholerae MTAN (VcMTAN), with equilibrium dissociation constants of 73, 70 and 208 pM, respectively. Structural analysis of VcMTAN with BuT-DADMe-Immucillin-A revealed interactions contributing to the high affinity. We found that in V. cholerae cells, these compounds are potent MTAN inhibitors with IC50 values of 27, 31 and 6 nM for MT-, EtT- and BuT-DADMe-Immucillin-A, respectively; the compounds disrupt autoinducer production in a dose-dependent manner without affecting growth. MT- and BuT-DADMe-Immucillin-A also inhibited autoinducer-2 production in enterohemorrhagic Escherichia coli O157:H7 with IC50 values of 600 and 125 nM, respectively. BuT-DADMe-Immucillin-A inhibition of autoinducer-2 production in both strains persisted for several generations and caused reduction in biofilm formation. These results support MTAN's role in quorum sensing and its potential as a target for bacterial anti-infective drug design.
1 Department of Biochemistry, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York, USA.
