石松植物千層塔（Lycopodium serratum）是一種匍匐的不開花植物,，它被順勢(shì)療法用于治療許多疾病,。它含有一些強(qiáng)大的生物堿,，已經(jīng)讓很多科學(xué)家對(duì)它們產(chǎn)生了科學(xué)和醫(yī)學(xué)上的興趣。然而,，這種植物制造的許多這些化合物含量極低,，阻礙了檢驗(yàn)它們的治療價(jià)值的努力。
對(duì)于一種稱為Serratezomine A的化合物——它可以說是這些生物堿中最復(fù)雜的一種——含量已經(jīng)不再是一個(gè)問題。這種生物堿可能具有抗癌屬性,，而且可能治療記憶喪失,。來自范德比爾特大學(xué)的一組合成化學(xué)家在3月18日出版的《美國化學(xué)會(huì)雜志》上報(bào)告說，他們提出了一種從零開始制造這種分子的有效方式,。
這組科學(xué)家用了6年時(shí)間才開發(fā)出這一過程,，這是由于他們需要發(fā)明一些全新的化學(xué)方法從而完成這一合成。這些方法可以讓合成其他石松生物堿以及具有治療潛力的其他天然化合物變得更容易,。
除了它們用于治療的可能性,，這些化合物引起了范德比爾特大學(xué)的這組化學(xué)家的興趣還因?yàn)樗鼈兪巧锷a(chǎn)的所有小分子中結(jié)構(gòu)最復(fù)雜而且功能最密集的一些。這些化合物是由碳原子和氮原子組成了獨(dú)特的環(huán)結(jié)構(gòu),。
“這是一個(gè)挑戰(zhàn)性的問題,，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的化學(xué)教授Jeffrey Johnston說。“開發(fā)一種新的化學(xué)反應(yīng)然后把它應(yīng)用于天然產(chǎn)品的目標(biāo)需要數(shù)年時(shí)間,。因此,，一旦我們開始，我們就不能停下來,。”
在全合成化學(xué)領(lǐng)域,，僅僅發(fā)現(xiàn)合成一種天然分子的方法是不夠的。這個(gè)過程必須產(chǎn)生足夠多的分子用于測(cè)試其生物活性,。這意味著這個(gè)過程中的順序步驟數(shù)量——化學(xué)家稱之為過程的最長線性序列——應(yīng)該盡可能地少，從而讓產(chǎn)量最大化,。例如,，如果一個(gè)序列有30步，而每步有80%的產(chǎn)率,，這個(gè)序列的總產(chǎn)率大約是0.1%,。但是，一個(gè)低產(chǎn)率的步驟就能讓這個(gè)過程變得無用,。
Johnston 說,，Serratezomine A合成的最長線性序列是15步，它的總產(chǎn)率是1.7%,。那相當(dāng)于平均每步的產(chǎn)率是77%,。這組化學(xué)家利用一種名為會(huì)集法的策略讓這一序列保持這么短。他們?cè)谥餍蛄羞M(jìn)行的同時(shí)制備了關(guān)鍵成分之一,。
Johnston已經(jīng)把他的研究組制備的Serratezomine A交給了范德比爾特大學(xué)的藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目,，后者的任務(wù)是鑒定適合進(jìn)行前臨床試驗(yàn)的新型藥劑，從而評(píng)估它的治療價(jià)值,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
J. Am. Chem. Soc., 2009, 131 (10), pp 3470–3471 DOI: 10.1021/ja900536d
Total Synthesis of the Lycopodium Alkaloid (+)-Serratezomine A
Aroop Chandra, Julie A. Pigza, Jeong-Seok Han, Daniel Mutnick and Jeffrey N. Johnston*
Department of Chemistry and Vanderbilt Institute of Chemical Biology, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee 37235-1822
The first total synthesis of (+)-serratezomine A is described. Key aspects of the synthesis include (a) the first deployment of free-radical-mediated vinyl amination (an intramolecular alkyne aminostannation) in a complex target synthesis, (b) the use of a β-stannyl enamine as the lynchpin for convergent assembly of the natural product backbone, (c) the use of an oxidative allylation promoted by cerium(IV) (CAN) to establish the all-carbon quaternary chiral center with the proper configuration, and (d) an intramolecular substitution reaction to form the sensitive bridging lactone. Overall, 15 steps (longest linear sequence) are required to prepare the natural product from a commercially available aldehyde, and assembly of the contiguous array of six stereocenters is accomplished with high stereocontrol.
