7月14日,，中科院上海生科院上海藥物研究所蔣華良課題組和神經(jīng)科學(xué)研究所徐天樂課題組在《科學(xué)公共圖書館·生物學(xué)》(PLoS Biology)上聯(lián)合發(fā)表了關(guān)于離子通道門控機制研究的論文，闡述了1型酸敏感離子通道（ASIC1）門控機制的分子動力學(xué)基礎(chǔ),。
ASIC1
膜受體離子通道是細胞內(nèi)外信號傳導(dǎo)最直接和最有效的途徑,，這些信號分子蛋白參與了廣泛的生物學(xué)功能，諸如學(xué)習(xí)記憶,、疼痛感受,、情緒調(diào)節(jié)、肌肉收縮等。此外,，體內(nèi)受體離子通道結(jié)構(gòu)與功能的改變會導(dǎo)致諸多疾病的發(fā)生,。因此，以離子通道為靶標的生物醫(yī)藥研發(fā)引起了各界的廣泛關(guān)注,。對于闡明離子通道生物學(xué)功能和以離子通道為靶標的生物醫(yī)藥研究來說,，通道的變構(gòu)激活（門控）機制的闡述是最核心的內(nèi)容。然而,，充分闡明離子通道門控機制具有技術(shù)上的挑戰(zhàn)性,，因為離子通道在門控的過程中一般都會發(fā)生較大的構(gòu)象變化，而目前已有的研究方法并不能有效地檢測這些變化,。蔣華良課題組與徐天樂課題組的合作研究為解決這一難題提供了一個成功的范例,。相關(guān)研究的發(fā)現(xiàn)還為進一步研究ASIC1的功能以及指導(dǎo)設(shè)計基于該離子通道的臨床藥物提供了重要基礎(chǔ)。
ASIC1是胞外組織酸化最敏感的受體,，并可作為神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的潛在藥物靶標,。蔣華良課題組博士后陽懷宇采用計算生物學(xué)的方法在原子尺度模擬了ASIC1的動力學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)了ASIC1結(jié)構(gòu)域,、子結(jié)構(gòu)域之間存在的一組協(xié)同運動與通道門控功能密切相關(guān),。計算結(jié)果提示，ASIC1的胞外結(jié)構(gòu)域的內(nèi)在旋轉(zhuǎn)以及由質(zhì)子結(jié)合所引起的‘手指’和‘拇指’子結(jié)構(gòu)域間的協(xié)同運動會聯(lián)合驅(qū)動由胞外區(qū)傳遞至跨膜區(qū)（通道孔區(qū)）的變構(gòu),，從而導(dǎo)致通道產(chǎn)生“扭曲打開(Twist-to-open)”的運動,。與此同時，徐天樂課題組博士后于燁和博士生李偉廣根據(jù)計算結(jié)果所揭示的變構(gòu)通路,，開展了大量的ASIC1突變和電生理實驗,。這些實驗清楚地描述了ASIC1的內(nèi)在動力學(xué)與門控機理之間的關(guān)系。實驗結(jié)果不僅支持計算的預(yù)測,，而且提示計算與實驗的精巧結(jié)合,，是研究其它通道家族亞型門控機理的有效途徑。
蔣華良和徐天樂研究員介紹該聯(lián)合研究成果時說：“ASIC1的結(jié)構(gòu)為門控機制研究提供了一個重要的基礎(chǔ)條件,。僅僅在Jasti 等人發(fā)表雞ASIC1晶體結(jié)構(gòu)論文后的第三天,，兩個課題組就聯(lián)合攻關(guān),，綜合運用計算和實驗的手段研究ASIC1門控機制的動力學(xué)問題,。由于采用了合適的策略，研究效率非常高,。計算和模擬與定點突變和電生理的聯(lián)合,，這為研究復(fù)雜的離子通道門控過程提供了范例。”
該研究項目得到了科技部,、基金委,、上海市科委和中科院的資助。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
PLoS Biol 7(7): e1000151. doi:10.1371/journal.pbio.1000151
Inherent Dynamics of the Acid-Sensing Ion Channel 1 Correlates with the Gating Mechanism
Huaiyu Yang1#, Ye Yu2#, Wei-Guang Li2, Fang Yu2, Hui Cao2, Tian-Le Xu2*, Hualiang Jiang1,3*
1 Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China, 2 Institute of Neuroscience and State Key Laboratory of Neuroscience, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China, 3 School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai, China
The acid-sensing ion channel 1 (ASIC1) is a key receptor for extracellular protons. Although numerous structural and functional studies have been performed on this channel, the structural dynamics underlying the gating mechanism remains unknown. We used normal mode analysis, mutagenesis, and electrophysiological methods to explore the relationship between the inherent dynamics of ASIC1 and its gating mechanism. Here we show that a series of collective motions among the domains and subdomains of ASIC1 correlate with its acid-sensing function. The normal mode analysis result reveals that the intrinsic rotation of the extracellular domain and the collective motions between the thumb and finger induced by proton binding drive the receptor to experience a deformation from the extracellular domain to the transmembrane domain, triggering the channel pore to undergo “twist-to-open” motions. The movements in the transmembrane domain indicate that the likely position of the channel gate is around Leu440. These motion modes are compatible with a wide body of our complementary mutations and electrophysiological data. This study provides the dynamic fundamentals of ASIC1 gating.
