美國(guó)密歇根大學(xué)研究人員最近發(fā)現(xiàn)決定RNA 分子三維結(jié)構(gòu)的規(guī)則,，即RNA分子三維結(jié)構(gòu)不是由復(fù)雜的化學(xué)相互作用決定，而僅僅取決于幾何學(xué)特性,。該工作由Hashim M. Al-Hashimi領(lǐng)導(dǎo)的研究小組完成,，研究結(jié)果發(fā)表在2010年1月8日Science雜志上。
Al-Hashimi是密歇根大學(xué)的一位化學(xué)和生物物理學(xué)教授。他表示,，RNA 分子非常松散,，經(jīng)常通過與其他分子結(jié)合而完全改變其形狀來(lái)發(fā)揮功能。RNA 的形狀改變后,，會(huì)引發(fā)其他過程或一連串反應(yīng),，如打開或關(guān)閉特定基因的表達(dá)。
Al-Hashimi表示,，人體由四肢構(gòu)成,，四肢又由關(guān)節(jié)相連。而RNA具有與人體相似的構(gòu)造,。RNA的“四肢”是人們熟知的階梯狀雙螺旋結(jié)構(gòu),，其“關(guān)節(jié)”則是可彎曲的接頭。目前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為,，位于RNA雙螺旋結(jié)構(gòu)外端的突環(huán)（loopy）結(jié)構(gòu)間的相互作用在決定RNA分子的整體三維結(jié)構(gòu)中起重要作用,，這正如握手決定了兩個(gè)胳膊的方向。
但是Al-Hashimi的研究小組決定從另一個(gè)角度來(lái)看待這個(gè)問題,。研究人員想知道接頭它們本身是否能夠決定方向,。“就拿你的胳膊來(lái)說，你會(huì)發(fā)現(xiàn)相對(duì)于你的肩膀,，你無(wú)論從何種角度都無(wú)法移動(dòng)它,；這是因?yàn)榻宇^的幾何學(xué)特性決定了胳膊只能局限于特定方向。而我們也很想知道RNA 是不是也同樣如此,？”
為驗(yàn)證這一假設(shè),，研究者通過研究RNA結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，所有連接兩個(gè)螺旋這樣的RNA分子的特定類型接頭（被稱作三核苷酸突出）結(jié)構(gòu)都沿著同樣的路徑排列,。
研究小組接著探討具有其他類型接頭的RNA分子結(jié)構(gòu)是否也如此,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有的RNA分子結(jié)構(gòu)都局限在相似的路徑,，但是一個(gè)已知RNA的精確路徑卻依賴于接頭的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),。正如人體的肩、肘,、髖部和膝部的解剖特征界定人體的胳膊和腿運(yùn)動(dòng)范圍，RNA的接頭特性決定了它的螺旋運(yùn)動(dòng),。
接下來(lái),，研究人員想知道藥物分子是如何使RNA分子保持在特定狀態(tài)。在早期對(duì)反式激活反應(yīng)區(qū)域（TAR,，HIV病毒復(fù)制的必需分子,，抗HIV 藥物的作用靶點(diǎn)之一）這個(gè)RNA分子的研究中，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些藥物分子使該RNA分子呈直線型構(gòu)象,，而另一些藥物分子卻使RNA分子呈彎曲構(gòu)象,，還有一些藥物使RNA 分子構(gòu)象介于兩者之間。但由于該課題涉及的藥物分子種類繁多,，所以很難解釋為何某種分子更易保持某種特定構(gòu)象,。
為了更系統(tǒng)的探討這一問題，研究小組利用氨基糖苷類系列抗生素（靶定RNA）來(lái)開展研究,。這些氨基糖苷類的電荷,，大小和其他化學(xué)性質(zhì)均各不相同。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，藥物分子的大小起關(guān)鍵作用,。大些的氨基糖苷更易使RNA分子呈彎曲構(gòu)象，小些的分子則更利于RNA分子呈直線型構(gòu)象,。研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，氨基糖苷分子呈楔子樣處在兩個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)之間，使兩個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)不得不分開,。針對(duì)與小分子藥物結(jié)合的RNA分子的研究也發(fā)現(xiàn),，這一法則不只對(duì)TAR分子有效，也是其他小分子和RNA分子相互作用時(shí)的一個(gè)普遍規(guī)則,。
研究人員表示,，有了這些研究結(jié)果，現(xiàn)在應(yīng)該可以只根據(jù)RNA分子的二級(jí)結(jié)構(gòu)就能預(yù)測(cè)RNA的3D構(gòu)型的大體特點(diǎn),。由于某些RNA結(jié)構(gòu)的3-D構(gòu)象太大或過于復(fù)雜,，因此用X射線晶體衍射和核磁共振光譜等實(shí)驗(yàn)技術(shù)觀察不到。而新發(fā)現(xiàn)的這一規(guī)則將有可能使人們重新認(rèn)識(shí)RNA結(jié)構(gòu)的3–D構(gòu)象,。這一規(guī)則還為有利于合理掌握RNA的結(jié)構(gòu)從而控制其活性,，利用RNA 分子設(shè)計(jì)小分子藥物，以及設(shè)計(jì)可根據(jù)使用者指定的方式而改變結(jié)構(gòu)的RNA 傳感器等,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Science 8 January 2010: DOI: 10.1126/science.1181085
Topology Links RNA Secondary Structure with Global Conformation, Dynamics, and Adaptation
Maximillian H. Bailor, Xiaoyan Sun, Hashim M. Al-Hashimi*
Thermodynamic rules that link RNA sequences to secondary structure are well established, but the link between secondary structure and three-dimensional global conformation remains poorly understood. We constructed comprehensive three-dimensional maps depicting the orientation of A-form helices across RNA junctions in the Protein Data Bank and rationalized our findings with modeling and nuclear magnetic resonance spectroscopy. We show that the secondary structures of junctions encode readily computable topological constraints that accurately predict the three-dimensional orientation of helices across all two-way junctions. Our results suggest that RNA global conformation is largely defined by topological constraints encoded at the secondary structural level and that tertiary contacts and intermolecular interactions serve to stabilize specific conformers within the topologically allowed ensemble.
Department of Chemistry and Biophysics, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
