孤獨癥，又稱自閉癥,，是兒童發(fā)育障礙中最為嚴重的疾病之一,。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，目前全世界“孤獨癥”兒童患者約3500萬,，中國約有60至180萬患兒,，也有學者認為目前中國可能有150萬至780萬患兒。
在本期Nature雜志上（6月10日），來自加拿大多倫多兒童醫(yī)院（The Hospital for Sick Children）,，英國牛津大學維康信托基金會人類遺傳中心基因組（Wellcome Trust Centre for Human Genetics）等12個國家的科學家組成的研究團隊在對自閉癥癥狀進行三年的基因研究之后,，發(fā)現(xiàn)了孤獨癥的根源：一種導致這一癥狀的基因。
這一研究團隊隸屬孤獨癥基因組計劃（Autism Genome Project）,，孤獨癥基因組計劃囊括了來自全球的50多個研究所的120多位科學家,，這一計劃始于2002年，當時,，來自世界各地的研究人員決定合作,，共享他們收集的樣本、數(shù)據(jù)和技術,，目的就是為了找到孤獨癥易感基因,。這項研究由Autism Speaks組織和美國國立衛(wèi)生研究院資助，Autism Speaks組織是個國立的非贏利組織,，專門致力于孤獨癥的研究,，并為研究籌集資金。
研究人員利用基因芯片技術從來自上千個家庭的孤獨癥患者中尋找遺傳上的相似之處,。他們還對患者的DNA進行了掃描,，期望找出變異，這些變體是亞微觀的染色體突增和遺傳物質的缺失,，科學家們相信,，這些變異可能與孤獨癥和其它一些疾病有關。
研究小組的人員曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)了neurexin 1,，部分患者擁有這種與神經(jīng)傳遞素谷氨酸一起作用的基因,，而先前就已經(jīng)有研究證明它與孤獨癥有關。他們還在11號染色體上找到了一種基因,，這種基因也可能與孤獨癥易感性有關,，但這種基因還未被確認。研究人員推測,，可能有5到6種重要的基因和多達30種其它的基因與孤獨癥有關,。如果一個小孩攜帶有這些基因的話，那么他可能生來患孤獨癥或一種更嚴重的疾病的幾率會更高,。
在文章中,，研究人員采用了密集表型分析方法（dense genotyping arrays）分析了孤獨癥患者稀少拷貝數(shù)的變異的全基因組特征，他們比較了996個孤獨癥患者,，和1287個對照組,，發(fā)現(xiàn)兩個一個更高的遺傳拷貝數(shù)變異，更好地甄別被認為是導致自閉癥的基因,，向早期診斷這一疾病邁進了一步,。
這其中值得關注的是CNVs分析,，CNVs也稱為CNPs（拷貝數(shù)多態(tài)性，copy number polymorphisms）,，人類基因組遺傳變異有許多種形式,，從大型的，顯微鏡可見的染色體到單核苷酸突變都包括在內,，而近年來有研究顯示在所有人類和其它哺乳動物中,，有許多DNA片段大小kb到Mb范圍內亞微觀（submicroscopic）的拷貝數(shù)突變，這些拷貝數(shù)刪除,，插入,，復制和復合多位點的變異就是CNVs。
一個CNV（R. Redon等人將一個長為1kb或者更長的,，比較于參考基因組不同的拷貝數(shù)的DNA片段稱為一個CNV）在結構上簡單,，比如順接重復（tandem duplication）（重復順序所攜帶的遺傳信息的順序和方向和染色體上原有的相同），或者在基因組多位點上的complex gains或losses of homologous sequences,。
最初CNV是70年前果蠅Bar基因研究中發(fā)現(xiàn)的,，之后CNVs被研究認為可以通過擾亂基因和改變基因含量來影響基因表達，表型差異和表型適應,，也會引起疾病——microdeletion 或microduplication紊亂,，或者像是HIV-1干擾或者血管球腎炎這樣的復雜疾病。
CNVRs包含了成百上千的基因,，疾病位點,，功能性因子和segmental duplications，比SNPs有更多的核苷含量（nucleotide content）/基因組,，說明在遺傳多態(tài)性和進化上CNV的重要性,。
在這項研究中，研究人員通過CNVs分析發(fā)現(xiàn)了一些新型孤獨癥基因,，包括SHANK2, SYNGAP1, DLGAP2,，以及X染色體連鎖的DDX53–PTCHD1位點。
目前, CNVs分析研究主要集中在人類基因組, 研究內容包括在全基因組范圍內CNV多態(tài)性的檢測, 基因組某個特定區(qū)域CNVs的多態(tài)性與某種復雜疾病及疾病易感性的關聯(lián)分析, 以及CNVs的進化等,。
進行CNVs分析最常用的方法是比較基因組雜交芯片,，比較基因組雜交(comparative genomic hybridization, CGH)最初用于腫瘤生物學中腫瘤樣本和對照樣本之間的染色體重排檢驗。比較基因組雜交芯片反映的圖譜清晰度主要由陣列的探針長度和點樣數(shù)目決定,。近年來, 該技
術的發(fā)展主要集中在陣列的點樣數(shù)目越來越多, 探針長度越來越短,。
另外一個越來越受到重視的方法是SNP芯片，與比較基因組雜交芯片不同的是, SNP芯片不需要同時使用兩個樣本的DNA(實驗組和對照組)和探針進行雙雜交, 只需單雜交即可完成,。為了降低基因組的復雜性, 常常使用限制性內切酶對整個基因組DNA消化后進行PCR擴增, 然后與芯片雜交,。通過對匹配、不匹配探針的信號強度與其他個體相應值的比較, 使用特殊的算法, 可確定某座位的數(shù)目可變多態(tài),。
