人體平均每天有1000億個細(xì)胞發(fā)生分裂,，大部分時候機體的細(xì)胞分裂正常進(jìn)行。但有時細(xì)胞復(fù)制過程發(fā)生異常則會引起染色體畸形而導(dǎo)致多種病征例如癌癥,、唐氏綜合征等,。近日賓夕凡尼亞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們對CENP-A蛋白的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。CENP-A蛋白曾被證實在著絲粒的形成過程中起關(guān)鍵作用,，CENP-A可將著絲粒變成一個DNA和蛋白的復(fù)合物,，而且確保著絲粒在細(xì)胞分裂中完好無損。CENP-A的存在確保了人體有幾乎完全相同的染色體組,。CENP-A功能失常將導(dǎo)致細(xì)胞分裂過程中發(fā)生染色體分離異常,。
賓夕凡尼亞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)及生物物理學(xué)系助理教授Ben Black博士和Black實驗室的博士后Nikolina Sekulic在9月16日的《自然》（Nature）雜志上發(fā)表文章描述了CENP-A分子的結(jié)構(gòu)。
Black 說：“我們第一次獲得了CENP-A分子的高分辨率圖像,，這是過去150年來生物學(xué)此方面研究的一個重要的里程碑,。”
過去的15年研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分裂是受到遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)過程共同調(diào)控的過程。無論是DNA編碼序列的異?；蚴墙M蛋白與DNA結(jié)合緊密程度的改變均可能影響細(xì)胞分裂,。表觀遺傳學(xué)改變了遺傳密碼的讀取，在某些情況下可以引起基因表達(dá)的上調(diào)或下降,。CENP-A對于染色體著絲粒的位置起決定作用,，因而被認(rèn)為是重要的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記蛋白。
然而一直以來研究人員對于CENP-A如何確定著絲粒的位置,，并影響遺傳特性的機制并不清楚,。Black研究小組發(fā)現(xiàn)CENP-A的結(jié)構(gòu)特性決定了CENP-A標(biāo)記染色體著絲粒位置的功能。他們證實CENP-A功能異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞分裂過程中染色體分離異常,。
在新研究中，Black揭示了CENP-A的結(jié)構(gòu)以及其特異性標(biāo)記染色體著絲粒的機制,，并對這個表觀遺傳學(xué)標(biāo)記在細(xì)胞分裂過程中進(jìn)行正確拷貝的機理進(jìn)行了推測,。他們發(fā)現(xiàn)CENP-A改變了核小體的性狀，使得它變得更加堅硬,。核小體是由DNA與組合蛋白八聚體構(gòu)成的真核染色體的一種重復(fù)結(jié)構(gòu),，核小體的組織對于基因調(diào)控極為重要。不同于染色質(zhì)上的其他區(qū)域,，在著絲粒位點CENP-A取代組蛋白H3形成核小體,，CENP-A核小體重復(fù)拷貝形成一個特異的表觀遺傳區(qū)域,。
在細(xì)胞分裂期間CENP-A著絲點與其他蛋白質(zhì)組成一個致密的顆粒狀結(jié)構(gòu)動粒，在細(xì)胞分裂過程中牽拉復(fù)制染色體發(fā)生分離,。
Black認(rèn)為他們的研究大大推動了研究者深入了解CENP-A分子維持人類遺傳特性的機制,，同時他還預(yù)測這個關(guān)鍵的表觀遺傳元件在不久的將來將有可能通過遺傳工程被運用于人工染色體的構(gòu)建。（生物谷Bioon.com）
原文摘要:
Nature doi:10.1038/nature09323
The structure of (CENP-A–H4)2 reveals physical features that mark centromeres
Nikolina Sekulic,Emily A. Bassett,Danielle J. Rogers& Ben E. Blackblackbe et al.
Centromeres are specified epigenetically, and the histone H3 variant CENP-A is assembled into the chromatin of all active centromeres1. Divergence from H3 raises the possibility that CENP-A generates unique chromatin features to mark physically centromere location. Here we report the crystal structure of a subnucleosomal heterotetramer, human (CENP-A–H4)2, that reveals three distinguishing properties encoded by the residues that comprise the CENP-A targeting domain (CATD; ref. 2): (1) a CENP-A–CENP-A interface that is substantially rotated relative to the H3–H3 interface; (2) a protruding loop L1 of the opposite charge as that on H3; and (3) strong hydrophobic contacts that rigidify the CENP-A–H4 interface. Residues involved in the CENP-A–CENP-A rotation are required for efficient incorporation into centromeric chromatin, indicating specificity for an unconventional nucleosome shape. DNA topological analysis indicates that CENP-A-containing nucleosomes are octameric with conventional left-handed DNA wrapping, in contrast to other recent proposals3, 4, 5, 6. Our results indicate that CENP-A marks centromere location by restructuring the nucleosome from within its folded histone core.
