胰腺癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一,，由于胰腺癌早期缺乏明顯癥狀，大多數(shù)病例確診時已是晚期,，手術(shù)治療的機(jī)會很少,，其死亡率極高。近年的研究發(fā)現(xiàn)NF-κB活性的失控與部分的腫瘤密切相關(guān),，例如乳腺癌,、卵巢癌、結(jié)腸癌,、胰腺癌,、前列腺癌以及黑色素瘤等。
盡管研究證實(shí)在胰腺癌細(xì)胞中核因子NF-κB信號通常處于組成激活狀態(tài),，然而NF-κB信號通路的成員卻似乎并不是導(dǎo)致 NF-κB信號激活的原因,。近日美國路易斯維爾大學(xué)的研究人員證實(shí)了一種MicroRNAs在胰腺癌的NF-κB信號激活中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用，研究論文發(fā)表在EMBO Journal上,，Nature reviews對這篇論文進(jìn)行了簡要報道,。
過去的研究證實(shí)MicroRNAs是NF-κB下游區(qū)激活的重要效應(yīng)因子。在新研究中李勇（音譯,，Yong Li）和他的同事們對一個miRNAs文庫進(jìn)行篩選以檢測它們是否對NF-κB的激活具有調(diào)控作用,。從中他們篩選出了最有效的NF-κB信號激活子miR-301A，證實(shí)miR-301A可將NF-κB的活性提高五倍,。
然而研究人員發(fā)現(xiàn)miR-301A并沒有像預(yù)期的直接與NF-κB轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄結(jié)合亞單位結(jié)合,，而是靶向了NF-κB的抑制因子NKRF。研究人員在293T細(xì)胞中證實(shí)miR-301A的外源表達(dá)可使得NKRF蛋白及mRNA表達(dá)降低三倍,，從而導(dǎo)致NF-κB活性上調(diào)2.5倍,。當(dāng)研究人員利用反義寡核苷酸敲除胰腺癌細(xì)胞中的miR-301A則使得NKRF的表達(dá)上調(diào)，五個NF-κB下游基因表達(dá)受到抑制,。其中的一個基因紡錘體和著絲粒相關(guān)復(fù)合亞基2 (SKA2)的第一個內(nèi)含子是miR-301A的編碼序列,。作者們證實(shí)功能性的NF-κB (specifically NFKB1–RELA)可結(jié)合到SKA2的上游位點(diǎn)，表明miR-301A同樣也是激活的NF-κB的靶目標(biāo),。
而當(dāng)研究人員在細(xì)胞中敲除RELA 和NFKB1時證實(shí)miR-301A的表達(dá)也隨之下降,。這些數(shù)據(jù)表明miR-301A、NKRF與NF-κB之間存在一個正反饋環(huán)：miR-301A下調(diào)NKRF的表達(dá)，轉(zhuǎn)而緩解了NKRF對NF-κB活性的抑制,，并導(dǎo)致NF-κB下游靶基因包括miR-301A.激活,。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)相對于正常的胰腺和腫瘤鄰近組織胰腺癌組織中的NKRF表達(dá)下降,，這與miR-301A過表達(dá)和NF-κB激活的結(jié)果相一致,。
研究人員進(jìn)而提出是否可以通過調(diào)控miR-301A的表達(dá)來影響腫瘤生長。研究人員證實(shí)在PANC-1細(xì)胞中穩(wěn)定敲除miR-301A可顯著降低RELA的表達(dá)水平,，抑制細(xì)胞增殖和移植物的體積,，提高NKRF表達(dá)。同時研究結(jié)果證實(shí)腫瘤血管形成下降,，表明下調(diào)NF-κB的靶基因血管內(nèi)皮生長因子C對于抑制腫瘤移植物的生長具有重要的作用,。
“雖然miR-301A可能還有其他的靶目標(biāo)，這點(diǎn)我們還無法確認(rèn),。但我們的研究證實(shí)了一個重要的正反饋環(huán)在胰腺癌的NF-κB的激活和維持中發(fā)揮了極其關(guān)鍵的作用,，這或許能成為胰腺癌治療的一個有效的治療靶點(diǎn)，為胰腺癌開啟了一個新的有潛力的治療方向,，”研究人員說,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
The EMBO Journal doi:10.1038/emboj.2010.296
miR-301a as an NF-κB activator in pancreatic cancer cells
Zhongxin Lu1,6, Yan Li2,6, Apana Takwi1, Benhui Li1, Jingwen Zhang3, Daniel J Conklin3,4, Ken H Young5, Robert Martin2 and Yong Li1,4
NF-κB is constitutively activated in most human pancreatic adenocarcinoma, which is a deadly malignancy with a 5-year survival rate of about 5%. In this work, we investigate whether microRNAs (miRNAs) contribute to NF-κB activation in pancreatic cancer. We demonstrate that miR-301a down-regulates NF-κB-repressing factor (Nkrf) and elevates NF-κB activation. As NF-κB promotes the transcription of miR-301a, our results support a positive feedback loop as a mechanism for persistent NF-κB activation, in which miR-301a represses Nkrf to elevate NF-κB activity, which in turn promotes miR-301a transcription. Nkrf was found down-regulated and miR-301a up-regulated in human pancreatic adenocarcinoma tissues. Moreover, miR-301a inhibition or Nkrf up-regulation in pancreatic cancer cells led to reduced NF-κB target gene expression and attenuated xenograft tumour growth, indicating that miR-301a overexpression contributes to NF-κB activation. Revealing this novel mechanism of NF-κB activation by an miRNA offers new avenues for therapeutic interventions against pancreatic cancer.
Keywords:microRNA, miR-301a, NF-κB, NF-κB-repressing factor, pancreatic cancer
