揭示胚胎干細胞分化形成終末組織類型的詳細機制是許多干細胞生物學(xué)家的研究目標,。近日來自美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在祖細胞研究中發(fā)現(xiàn)了一種基于組蛋白預(yù)測細胞命運的方法。這一研究成果在線發(fā)表在國際著名期刊《科學(xué)》(Science)上,。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是賓夕法尼亞大學(xué)細胞與發(fā)育生物學(xué)教授,、再生醫(yī)學(xué)研究所副主任Kenneth S. Zaret博士,。近年來Kenneth將研究焦點集中在基因調(diào)控、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以及發(fā)育和干細胞生物學(xué)等領(lǐng)域,，取得了一系列突破性研究成果,，在Science及Cell子刊上發(fā)表多篇研究論文。現(xiàn)擔任MCB雜志的編輯,，并在多個研究院科技咨詢委員會,、生物技術(shù)與制藥公司以及NIH任職。同時兼任美國國家醫(yī)學(xué)研究院(NIGMS)科學(xué)顧問委員會主席,，美國科學(xué)促進會（AAAS）會員,。
了解發(fā)育胚胎將不同功能分派給不同細胞類型的機制是發(fā)育生物學(xué)及再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一個關(guān)鍵問題。在過去的數(shù)年里,，Zaret的實驗室一直致力于揭示小鼠胚胎中決定特異性細胞類型分化的細胞信號網(wǎng)絡(luò),。研究人員曾證實一種特異的細胞生長因子可結(jié)合到細胞表面的特異受體上，啟動特異的化學(xué)信號決定細胞命運,，推動細胞沿著肝細胞途徑分化,，并抑制其向胰腺細胞方向分化。
在新研究中,，Zaret研究小組證實組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶P300和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Ezh2在確定細胞向肝臟或胰腺命運轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用,。當研究人員在小鼠中對應(yīng)抑制這兩種酶的功能時成功地誘導(dǎo)胚胎細胞生成了較少的肝細胞和較多的胰腺細胞。
“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)在細胞命運被確定前,，朝著肝臟或胰臟分化的胚胎細胞在組蛋白這一表觀遺傳學(xué)標志上就存在著差異,。這表明我們或可通過操作這些組蛋白而影響細胞的命運，亦或可通過檢測這些組蛋白在分化的早期更好地預(yù)測這些細胞的命運,，”Zaret說,。
“細胞被確定其特殊命運的機制一直以來是發(fā)育生物學(xué)中的重要研究熱點，”美國國立衛(wèi)生研究院遺傳學(xué)和發(fā)育生物學(xué)部主任Susan Haynes博士說：“這項研究促使科學(xué)家們更深入地了解了這一過程的早期階段,，并為在再生醫(yī)學(xué)治療中控制干細胞命運提供了新的方法,。”
“通過更深入地了解細胞正常編程的機制，我們將最終能夠?qū)崿F(xiàn)對其他細胞的準確重編程,，”Zaret強調(diào),。
研究人員希望能夠基于這一發(fā)現(xiàn)開發(fā)出新技術(shù)推動胚胎干細胞生成治療及研究所需肝臟或胰腺β細胞,，從而解決目前存在的胰腺及肝臟組織短缺的問題，為I型糖尿病及急性肝衰竭患者提供所需移植器官,。目前他們正嘗試模擬胚胎發(fā)育步驟推動胚胎干細胞向成熟細胞分化,。此外，他們還希望能夠?qū)⑦@些研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于評定中期祖細胞表觀遺傳學(xué)狀態(tài)中去,。在接下來的研究中,，研究人員還計劃利用生成的肝臟細胞和胰腺細胞研究及篩選出能修復(fù)缺陷或促進細胞生長的藥物。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Science DOI： 10.1126/science.1202845
Chromatin “Prepattern” and Histone Modifiers in a Fate Choice for Liver and Pancreas
Xu, Cheng-Ran; Cole, Philip A.; Meyers, David J.; Kormish, Jay; Dent, Sharon; Zaret, Kenneth S.
Transcriptionally silent genes can be marked by histone modifications and regulatory proteins that indicate the genes’ potentialto be activated. Such marks have been identified in pluripotent cells, but it is unknown how such marks occur in descendant,multipotent embryonic cells that have restricted cell fate choices. We isolated mouse embryonic endoderm cells and assessedhistone modifications at regulatory elements of silent genes that are activated upon liver or pancreas fate choices. We foundthat the liver and pancreas elements have distinct chromatin patterns. Furthermore, the histone acetyltransferase P300, recruitedvia bone morphogenetic protein signaling, and the histone methyltransferase Ezh2 have modulatory roles in the fate choice.These studies reveal a functional “prepattern” of chromatin states within multipotent progenitors and potential targets tomodulate cell fate induction.
